Die Rolle von mikroRNAs in der Genregulation von Serotonin-3-Rezeptor (5-HT3R) Genen

• Applicant: Professorin Dr. Beate Niesler
• Subject Area: Human Genetics
• Term: from 2010 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 158662593

MikroRNAs (miRNAs) regulieren eine Reihe biologischer und pathologischer Prozesse in der Entwicklung und Differenzierung. Genvarianten in Zielgenen wie auch in mikroRNAs selbst können an der Entstehung einer Vielzahl von Erkrankungen beteiligt sein. MiRNAs sind nicht kodierende kleine RNAs, die die Expression von Zielgenen durch Bindung an die Zielregion in der mRNA regulieren und in deren Folge die Feinregulierung der Transkript- und Proteinmenge beeinflussen. Somit trägt dieser Regulationsmechanismus zur Komplexität der Genexpression bei und kann deshalb in die Entstehung komplexer Erkrankungen involviert sein.Über die Rolle von miRNAs in der Krankheitsentstehung ist noch sehr wenig bekannt. Deshalb birgt die Charakterisierung von miRNAs bei der Genregulation von spezifischen Genen eine grosse Chance. Zum einen können Analysen von miRNA-Regulation dazu beitragen, Genexpressionsmechnismen besser zu verstehen und zum anderen neue Pathomechanismen, die zu komplexen Erkrankungen führen können, aufzuklären.Wir interessieren uns für Serotonin-Typ-3-Rezeptorgene (HTR3-Gene) und deren Rolle in der Entstehung psychiatrischer und neurogastroenterologischer Erkrankungen. In der Vergangenheit ist es uns gelungen, HTR3-Varianten mit manischer Depression und Schizophrenie zu assoziieren. In einer neueren Arbeit konnten wir eine Assoziation der Variante c.*76G>A in HTR3E mit diarrhöischem Reizdarmsyndrom nachweisen. Weiterhin konnten wir zeigen, dass c.*76G>A in der Zielregion der hsa-miR-510 liegt und die miRNA-vermittelte Expressionsregulation von HTR3E beeinflusst. Diese Ergebnisse eröffneten uns völlig neue Perspektiven, sowohl im Hinblick auf die Serotonin-Rezeptor-Expression als auch die Entstehung komplexer Erkrankungen. Wir wollen deshalb weitere miRNAs, die die Expression von HTR3-Genen regulieren, identifizieren und charakterisieren. Weiterhin möchten wir herausfinden, ob HTR3-Varianten entweder neue miRNA-Bindestellen schaffen oder zum Verlust dieser führen und somit zur Entschlüsselung möglicher Pathomechanismen beitragen. Die in unseren Arbeiten verifizierten miRNAs können in Zukunft ebenso als Kandidaten für Serotonin-vermittelter komplexe Erkrankungen analysiert werden.Die Ergebnisse des hier vorgeschlagenen Projektes können sich somit ganz grundlegend auf Diagnose und Therapie Serotonin-vermittelter komplexer Erkrankungen auswirken.

• DFG Programme: Research Grants