The impact of AML - stromal cell interaction on malignant transformation, maintenance of leukemic stem cells and drug resistance
Final Report Abstract
In diesem Projekt wurde insbesondere die Rolle des Adhäsionsmoleküls NCAM (neural cell adhesion molecule; CD56) auf Leukämiezellen untersucht. NCAM wird physiologisch auf NK-T-Zellen sowie im peripheren und zentralen Nervensystem exprimiert. Bei ca. 20% aller AML-Patienten kann eine aberrante Expression von NCAM beobachtet werden. Mehrere Arbeiten konnten zeigen, dass der Nachweis von NCAM mit einer schlechten Prognose assoziiert ist, die funktionelle Bedeutung von NCAM ist aber weitgehend unbekannt. In der hier vorliegenden Arbeit konnten wir zeigen, dass NCAM einen wichtigen Regulator der Stressantwort in AML-Zellen darstellt. Nach Hemmung der NCAM-Expression auf der Zelloberfläche wurden Leukämiezellen wesentlich empfindlicher gegenüber Zytostatika und Zytokinen. Genexpressionsanalysen zeigten, dass NCAM u.a. das Zellwachstum über die Regulation von Zellzyklusproteinen reguliert. In einem Leukämie-Mäusemodell konnten wir zeigen, dass Tiere mit einer fehlenden NCAM-Expression signifikant länger überleben als Kontrolltiere. Außerdem gibt es erste Hinweise, dass die aberrante Expression von NCAM eine Rolle in der Regulation der Selbsterneuerungsfähigkeit von Leukämie-induzierenden Zellen spielt. Diese Eigenschaften machen NCAM zu einer interessanten therapeutischen Zielstruktur. Wir haben deshalb Leukämie-Zelllinien mit einem extern hergestellten, Toxin-gekoppelten Antikörper behandelt. Unsere Ergebnisse zeigen ein selektives Absterben von NCAM-positiven Leukämiezellen, wohingegen NCAM-negative Zellen oder Zellen, welche mit einem unspezifischen Antikörper behandelt wurden, die Therapie überlebten. Sollten sich diese Ergebnisse in Tiermodellen bestätigen, könnte die Hemmung von NCAM eine attraktive Zielstruktur in definierten AML-Patientengruppen darstellen. Ein weiteres Ziel ist die Bedeutung von NCAM in der normalen Hämatopoese zu untersuchen.
