Membrane anchored Aß as a prerequisite for neurotoxicity in vitro and in vivo?

• Applicant: Dr. Frank Baumann
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2010 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 162940883

Transgene Mausmodelle der zerebralen β-Amyloidosen wurden hergestellt, um die Pathologie der Alzheimer Erkrankung (AD) nach zu vollziehen. Dennoch gelang es bisher nicht den typischen Verlust von Nervenzellen und den klinischen Verlauf der Erkrankung im Tiermodell überzeugend nachzubilden. Im Gegensatz dazu entwickeln transgene Mausmodelle für Prion Erkrankungen nicht nur aggregiertes Prion Protein (PrPSc), sondern zeigen auch klinische Symptome und Letalität ähnlich der menschlichen Erkrankung. Interessanterweise entwickeln auch Mäuse, die eine nicht membranverankerte Form des PrP herstellen, infektiöse PrPSc Aggregate jedoch ohne Neurotoxizität und erreichen eine normale Lebenserwartung ähnlich wie die Mausmodelle der zerebralen β-Amyloidosen (Chesebro et al, 2005). Ziel dieses Projektes ist es herauszufinden, ob die Membranassoziation von Aβ in ähnlicher Weise eine Voraussetzung für seine Neurotoxizität darstellt wie die von PrPSc im Falle von Prionen. Um diese Frage experimentell anzugehen, haben wir Aβ mit einem künstlichen carboxyterminalen Glycosyl-phosphatidyl-inositol-Anker (GPI-Anker) in Zellen exprimiert, basierend auf etablierten Methoden (Baumann et al, 2009). Erste Ergebnisse zeigen, dass Aβ in der Tat auf der Zelloberfläche in vitro stabil exprimiert werden kann. Daher wollen wir diese Zellen nun genauer unter kontrollierten Bedingungen charakterisieren, um ein genaueres Verständnis für die Aβ vermittelte Neurotoxizität und den Beginn der Aβ Ablagerung auf molekularer Ebene zu erlangen. Weiterhin wollen wir transgene Mäuse auf Basis dieser Konstrukte herstellen, um die in Zellkultur gemachten Befunde in vivo nachzuvollziehen.

• DFG Programme: Research Grants