Die Rolle von B-Zellen und bakteriellen Antigenen bei der Induktion von Autoimmunität in einem Infektionsmodell der Primären Biliären Zirrhose (PBZ)

• Applicant: Professor Dr. Jochen Mattner
• Subject Area: Immunology
• Term: from 2010 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 163783336

Klinische Studien belegen, dass Novosphingobium aromaticivorans (N. aro), ein ubiquitäres Alphaproteo-bakterium, spezifisch mit der Primären Biliären Zirrhose (PBZ) assoziiert ist. Die PBZ ist eine chronische Lebererkrankung, die durch eine Lymphozyten-induzierte Infiltration von Gallengangsepithelzellen und durch Autoantikörperantworten charakterisiert ist, die sich gegen den Pyruvatdehydrogenase-Komplex (PDC-E2) der Mitochondrien richten. Mit Hilfe eines Mausmodells haben wir gezeigt, dass die Infektion mit N. aro zur Entwicklung von Antikörperantworten gegen PDC-E2 und inflammatorischen Leberläsionen führt, die mit der menschlichen Erkrankung vergleichbar sind. Strukturelle Ähnlichkeit zwischen dem mitochondrialen Antigen und konservierten PDC-E2 Epitopen des evolutionsbiologisch verwandten N. aro Bakteriums sowie nachfolgende kreuzreagierende T und B Zellantworten könnten daher zur Gewebszerstörung und Immunpathologie beitragen. Vorläufige Daten in unserem Mausmodell zeigen jedoch, dass B-Zelldefizienz zu verstärkter Leberpathologie und bakterieller Persistenz führt. Dies lässt darauf schließen, dass die anti-PDC-E2 Antwort eine protektive antimikrobielle Immunreaktion nach Infektion darstellen könnte. Ob diese Autoantikörper gegen PDC-E2 zur Zerstörung der Gallengangsepithelien nach Klärung der bakteriellen Infektion beitragen oder ob sie nur einen diagnostischen Marker für eine Immunantwort gegen ein bakterielles Antigen darstellen, ist bisher unbekannt. Um diese Fragestellung zu beantworten, haben wir eine einzigartige N. aro Mutante entwickelt, die dieses PDC-E2 Homolog nicht mehr exprimiert.

• DFG Programme: Research Grants