Hormonelle Regulation der Titin-basierten myokardialen passiven Steifigkeit

• Applicant: Professorin Dr. Martina Krüger
• Subject Area: Anatomy and Physiology
• Term: from 2010 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 164177151

Die Myokardsteifigkeit wird hauptsächlich durch die Kollagen-abhängige Bindegewebssteifigkeit und die Titin-basierte Dehnbarkeit der Myofilamente definiert. Bekannt ist, dass die kardiale Titinsteifigkeit sowohl durch das Expressionsverhältnis der Spleißisoformen N2BA und N2B als auch durch veränderte Phosphorylierung der N2-B Region im Titin definiert wird. Weitgehend unverstanden ist, welche molekularen Mechanismen das Spleißen, die Expression und den Phosphorylierungsstatus von Titin regulieren. Die Studie soll die Hypothese prüfen, dass hormonelle Agonisten des PI3K/AKT-Signalweges die Expression der Titinisoformen kontrollieren und die Spleißprozesse der Titin prä-mRNA steuern. Am Beispiel des Diabetes mellitus soll im Tiermodell und an humanem Gewebe getestet werden, ob das Insulindefizit die myokardiale Steifigkeit durch veränderte Expression der Titinisoformen unmittelbar beeinflusst. Durch passive Kraftmessungen und biochemische Analysen sollen Isoform- und phosphorylierungsabhängige Veränderungen der Titinsteifigkeit aufgezeigt werden. Die Studie soll entscheidende Einblicke darüber liefern, welche hormonellen Mechanismen in die myokardiale Steifigkeit und somit auch in die diastolische und systolische Herzfunktion eingreifen.

• DFG Programme: Research Grants