Mechanismus der transkriptionellen und epigenetischen Regulation der adipozytenspezifischen Leptin-Genexpression
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Fettgewebshormon Leptin ist ein kritischer Regulator vieler physiologischer Funktionen, vom Sättigungsgefühl bis zur Immunität. Überraschenderweise ist sehr wenig bekannt über die transkriptionellen Übertragungswege, die adipozyten-(fettzell-)spezifische Genexpression von Lep regulieren. In dieser Studie haben wir mittels einer innovativen Strategie, die BAC-transgenen Reportergenmäusen, in vitro Reportergenassays und Chromatin-State-Mapping integriert, ein adipozytenspezifisches cis-regulatorisches Element ”upstream” des LEP-Gen in humanen Fettzellen lokalisieren können. Quantitative Proteomik mit Affinitätsanreicherung von Protein-DNA Komplexen identifizierte den Transkriptionsfaktor FOS-like antigen 2 (FOSL2) als spezifischer bindend an diese Region, welches durch ChIP-PCR bestätigt werden konnte. Knockdown von FOSL2 in humanen Fettzellen verringerte LEP-Genexpression und eine Überexpression von Fosl2 erhöhte die Lep-Expression in Mäusefettzellen. Außerdem wurde bei Mäusen und Menschen beobachtet, dass die bei Adipositas vermehrte LEP-Genexpression mit erhöhten FOSL2-Leveln korrelierte. Eine Fettzell-spezifische genetische Deletion von Fosl2 in Mäusen reduzierte Lep-Expression. Diese Daten identifizieren FOSL2 als kritischen Regulator der Lep-Expression in Fettzellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2011). Transcriptional regulation of adipocyte-specific leptin gene expression. Keystone Symposium: Obesity (J2), Keystone, CO, USA
Wrann CD., Eguchi J, Xu Z, Mikkelsen T, Gimble J, Ong, S-E, Rosen ED
- (2012). FOSL2 is an important transcriptional regulator of adipocyte-specific leptin gene expression. Keystone Symposium: Pathogenesis of Diabetes: Emerging Insights into Molecular Mechanisms (J8), Santa Fe, NM, USA
Wrann CD, Eguchi J, Xu Z, Mikkelsen T, Gimble J, Ong, S-E, Bozec A, Wagner EW, Rosen ED
- Fosl2 promotes human adipocyte-specific leptin gene expression. Journal of Clinical Investigation 2012 Mar 1;122(3):1010-21
Wrann CD, Eguchi J, Bozec A, Xu Z, Mikkelsen T, Gimble J, Nave, H, Wagner, EW, Ong, S-E, Rosen ED
- Short-term and long-term leptin exposure differentially affects human Natural Killer cell immune functions. American Journal of Physiology – Endocrinology 2012 Jan;302(1):E108-16
Wrann CD, Laue, T, Hubner, L, Kuhlmann, S, Jacobs R, Goudeva L, Nave H
(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/ajpendo.00057.2011)
