Identification of ectodermal signaling pathways during the initial stages of chick eye development
Final Report Abstract
Angeborene oder erworbene degenerative Erkrankungen des retinalen Pigmentepithels (RPE) sind die Hauptursache für die Erblindung von Millionen von Menschen weltweit. Eine Grundvoraussetzung für die Entwicklung effektiver Stammzell-basierter Rettungs- oder Ersatzstrategien im Kampf gegen eine Erblindung ist das Verständnis der zellulären und molekularen Mechanismen, die für die embryonale Entwicklung des RPEs verantwortlich sind. Im klassischen proximo-distalen Modell der Augenentwicklung sind Signale aus dem proximalen Mesenchym für die Induktion der RPE Entwicklung in der Augenanlage verantwortlich. Im Gegensatz dazu scheinen Signale aus dem distalen Oberflächenektoderm die Netzhautentwicklung zu regulieren. Basierend auf unseren Expressionsanalysen im Hühnerembryo hatten wir dieses klassische Modell in einer vorherigen Arbeit bereits in Frage gestellt. Nach unserem Modell sind Bone morphogenetic proteins (BMPs) aus dem distalen Oberflächenektoderm, und nicht Signale aus dem proximalen Mesenchym, für die RPE Entwicklung verantwortlich. In diesem Projekt konnten wir nun mit Hilfe embryologischer Manipulationen in Kombination mit “gain“- und “loss-of-function“ Studien zeigen, dass BMPs zusammen mit Wnt Signalen aus dem Oberflächenektoderm die RPE Entwicklung induzieren. Dabei scheinen Wnts aus dem dorsalen Ektoderm durch die Inhibierung der GSK- 3β Kinase die BMP Wirkung auf der Ebene von phospho-Smad im dorsalen Augenvesikel zu stabilisieren. In Abwesenheit von Wnts im ventralen Augenvesikel kommt es durch die GSK- 3β Kinase zu einer Mehrfachphosphorylierung des Transkriptionsfaktors Smad1 und somit zu dessen Abbau. Dadurch wird die Entwicklung der Netzhaut in der ventralen Augenanlage gewährleistet. Infolgedessen wird der Augenvesikel anfänglich entlang der dorso-ventralen Achse in eine RPE- und eine Netzhaut-Domäne, und nicht wie bisher angenommen, entlang der proximo-distalen Achse gegliedert. Ein weiteres wichtiges Ergebnis für das Verständnis der zellulären und molekularen Mechanismen der Augenentwicklung war, dass eine Interaktion zwischen dem Neuroepithel und dem Oberflächenektoderm für die Augenbecherbildung in Wirbeltieren verantwortlich ist. Ergebnisse aus 3D-Stammzellkulturen von Maus und Mensch hatten vermuten lassen, dass der Augenbecher sich in Wirbeltieren von selbst organisiert. Mit Hilfe unserer “Rescue“- Experimente konnten wir zudem BMP und/oder Wnts als Signale identifizieren, die ebenfalls eine zentrale Rolle bei der Augenbecherbildung spielen. Wir hoffen, dass diese Ergebnisse dazu beitragen, potentielle therapeutische Ansätze zu optimieren, um Sehbehinderungen, wie Retinitis pigmentosa oder altersbedingte Makuladegeneration (AMD), zu verzögern bzw. zu verhindern. Unsere in der Zeitschrift Development veröffentlichte Studie (Steinfeld et al., 2013) wurde von Global Medical Discovery im April 2014 als ”Key Scientific Article contributing to excellence in biomedical research” publiziert.
Publications
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(2010). New concepts for reconstruction of retinal and pigment epithelial tissues. Expert Review of Ophthalmology 5, 523-545
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Layer, P.G., Klaczinski. J., Salfelder, A., Sperling, L.E., Thangaraj, G., Tuschl, C., Vogel- Höpker, A.
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(2012). Co-opting functions of cholinesterases in neural, limb and stem cell development. Protein and Peptid letters 19, 155- 164
Vogel-Höpker, A., Sperling, L.E. and Layer, P.G.
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(2013). RPE specification in the chick is mediated by surface ectoderm-derived BMP and WNT signalling. Development, 140, 4959-4969
Steinfeld, J., Steinfeld, I, Coronato, N., Hampel, M., Layer, P.G., Araki, M. and Vogel- Höpker, A.
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BMP-induced reprograming of the retina into RPE requires WNT signalling in the developing chick optic cup. Biology open, 2017, bio.018739 (PDF. 44 S.)
Steinfeld, J., Steinfeld, I., Bausch, A., Coronato, N., Hampel, M., Depner, H., Layer, P. G. and Vogel-Höpker, A.
