Epigenetische Regulierung der Zellschicksalsbestimmung und funktionellen Spezifizierung während der Entwicklung der Lunge

• Antragsteller: Professor Guillermo Barreto, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Biochemie ; Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 164686135

Chromatin bietet das physiologische Gerüst für alle Arten von DNA-abhängigen Prozessen wie Replikation, Rekombination, Reparatur und Transkription. Chromatin stellt jedoch eine große Barriere für die Erkennung spezifischer DNA-Sequenzen dar, wodurch die Komplexität der Regulation von DNA-abhängigen Prozessen immens steigt. Die Lockerung der Chromatinstruktur ist eine Voraussetzung, um diese Barriere zu überwinden und um Effektoren Zugang zu ihren Bindeelementen zu gewähren. Anders können wichtige zelluläre Prozesse ihre Funktion nicht erzielen. Es ist bekannt, dass Chromatin-vermittelte Regulation der Transkription Prozesse wie Histonmodifikationen, Chromatinremodellierung und DNA-Methylierung involviert. Die präzise biologische Funktion von nicht-Histon-assoziierten Proteinen ist jedoch noch nicht verstanden. Die High Mobility Group (HMG) Proteine repräsentieren den größten Anteil der nicht-Histon-assoziierten Proteine. Mit dem hier vorgeschlagenen Forschungsprogram werden wir den Mechanismus der transkriptionellen Regulation entziffern, welcher durch das High Mobility Group AT-Hook Protein 2 (HMGA2) vermittelt wird. Unsere bisherigen Ergebnisse kristallisieren einen Mechanismus heraus, bei dem Histon Phosphorylierungen durch die Kinase antaxia telangiectasia mutated (ATM) die Transkriptionsinitiation induziert. Des Weiteren verbinden unsere Ergebnisse die Phosphorylierung der Kernhistonvariante H2AX an Serin 139, eine Histonmodifizierung, die im Allgemeinen mit DNA Doppelstrangbrüchen assoziiert wird, mit der Transkriptionsaktivierung. Diese Beobachtungen stellen eine vollkommen neue Funktion dieser Histonmodifikation dar. Die funktionelle Verbindung zwischen HMGA2, ATM und H2AX ist originell und mit dem hier vorgeschlagenen Forschungsprogram werden wir demonstrieren, dass dies ein genereller Mechanismus der Transkriptionsinitiation ist. Die biologische Relevanz des Mechanismus der hier vorgeschlagenen transkriptionellen Regulation, wird von kürzlich veröffentlichten Publikationen in hochrangigen Journalen unterstützt, in denen gezeigt wurde das HMG Proteine notwendig für den kanonischen WNT Signalweg während der Lungenentwicklung sind (Singh et al., 2014 BMC biol.). Sie regulieren die Proliferation von Myoblasten und die Myogenese (Li et al., 2012 Dev Cell). Weiterhin sind sie wichtig für die Transkriptionsinitiation (Xu et al., 2011 Genes Dev), spielen eine Rolle in der Nukleinsäure-vermittelten, angeborenen Immunantwort (Yanai et al., 2009 Nature) und bei der Inflammation (Lu et al., 2012 Nature). Des Weiteren ist Hmga2 ein potentielles Onkogen in Lungenkrebs (Winslow et al. 2011 Nature und Kumar et al., 2013 Nature). Folglich wird unsere Arbeit von großem Interesse für eine weitreichende Audienz inklusive von Wissenschaftlern in ähnlichen Forschungsbereichen wie Krebs und, im Allgemeinen, der Medizin sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen