Funktionelle Analyse der molekularen Wechselwirkungen zwischen methanogenen Archaeen und dem humanen Immunsystem

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Holger Heine; Professorin Dr. Ruth Anne Schmitz-Streit
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Mikrobielle Ökologie und Angewandte Mikrobiologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 165418551

Obwohl zahlreiche Studien die funktionelle Bedeutung der Mikrobiota in Bezug auf den menschlichen Gesundheitszustand gezeigt haben, wurden Methanoarchaeen als konstanter Teil dieser Mikrobiota in Untersuchungen zu Wechselwirkungen zwischen Mikrobiomvertretern und Komponenten des menschlichen Immunsystems häufig nicht beachtet. Die erste umfassendere Studie bezüglich einer Antwort des humanen angeborenen Immunsystems auf Methanoarchaeen wurde im vorangegangenen Projekt durchgeführt und erzielte den ersten Hinweis auf einen potentiellen Einfluss von Methanosphaera stadtmanae auf die Entstehung von Krankheiten. Die Studie zeigte, dass der weniger abundante intestinale Stamm M. stadtmanae eine sehr hohe Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine in humanen Immunzellen induziert. Hierauf basierend postulieren wir, dass M. stadtmanae in der Lage ist, Entzündungsprozesse im menschlichen Darm zu induzieren und damit möglicherweise bei der Entstehung von pathologischen Zuständen des Intestinaltraktes direkt oder indirekt involviert ist. Im Gegensatz dazu scheint Methanobrevibacter smithii Mechanismen etabliert zu haben, Entzündungsprozesse zu unterbinden, womit ihm möglicherweise eine immunmodulierende Funktion im Darm zukommt. Die Studie legt weiterhin nahe, dass ein spezifischer Archaeen-assoziierter Mustererkennungsrezeptor in menschlichen Zellen vorliegt, dass Methanoarchaeen sensitiv gegenüber antimikrobiellen Peptiden (AMPs) sind und in der Lage sind, regulatorisch auf die Ausschüttung der AMPs durch humane Immunzellen einzuwirken. Somit können Archaeen potentiell die humane Immunhomöostase beeinflussen. Ziel des Folgeantrages ist es daher, (1) die involvierten methanoarchaell-assoziierten molekularen Muster, sowie die entsprechenden humanen Mustererkennungsrezeptoren und Mediatoren zu identifizieren, die in den Signalprozess involviert sind, (2) die durch Methanoarchaeen induzierten immunmodulatorischen Prozesse im humanen Intestinaltrakt anhand von Transkriptomveränderungen in Antwort auf Zellkontakt zwischen den Methanoarchaeen und menschlichen Epithelien oder peripheren Blutzellen zu analysieren, (3) eine mögliche Korrelation zwischen dem Auftreten von M. stadtmanae und entzündlichen Darmerkrankungen mittels Quantifizierung der absoluten Zellzahlen von Methanoarchaeen in intestinalen Biopsie- und Stuhlproben von Gesunden und Kranken zu evaluieren, (4) die zellulären Stressantworten von M. stadtmanae und M. smithii nach Stimulation mit humanen AMPs und Zytokinen zu analysieren und (5) die Biofilmbildung von M. smithii und M. stadtmanae auf menschlichen Epithelien zu untersuchen. Insgesamt werden diese Studien unsere bisherigen Erkenntnisse auf dem molekularen und dem immunologischen Level deutlich vertiefen und es ermöglichen, den postulierten Beitrag von M. stadtmanae zur Entstehung von Darmentzündungen abzuschätzen, und somit die funktionelle Bedeutung von Methanoarchaeen als Bestandteil der humanen Darmmikrobiota hervorzuheben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen