Die Bedeutung der renalen Transportproteine für organische Anionen (OAT1 und OAT3) für den Verlauf der ischämischen akuten Nierenschädigung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im vorliegenden Projekt sollte unter anderem geklärt werden, inwieweit der beobachtete positive Effekt von Indomethacin auf das renale Outcome nach Ischämie durch eine Entzündungshemmung und/oder durch den Effekt auf den Transport organischer Anionen zustande kommt. Letzteres würde ein vollkommen neues Konzept zur Erklärung der Schadensentstehung nach renaler Ischämie darstellen. Das Projekt verlief plangemäß und die zentrale Arbeitshypothese konnte teilweise bestätigt, ausgebaut und geschärft werden. Die Ziele bzw. Fragestellungen wurden größtenteils erreicht bzw. beantwortet. Die Daten aus dem Tiermodell und den Zellkulturmodellen zeigen übereinstimmend, dass die durch Ischämie/Reperfusion induzierte verminderte Expression von OAT1 und OAT3 durch COX-1 vermittelt wird. Dieses gilt ebenfalls für die renale Sekretion organischer Anionen. COX-2 spielt in diesem Prozess keine Rolle. Im Tiermodell wird die renale Schädigung durch Applikation von niedrigdosiertem (1 mg/kg) Indomethacin und durch selektive COX-1-Hemmung (SC560) vermindert und das renale Outcome deutlich verbessert. Der positive Effekt von Indomethacin ist dosisabhängig und nur bis 5 mg/kg darstellbar. Bei Dosierungen ab 10 mg/kg zeigt Indomethacin selbst in scheinoperierten Tieren einen nachteiligen Effekt auf die Nierenfunktion. Dieser kommt nach Stand der Literatur durch eine Verminderung der medullären Perfusion zustande. Der eingesetzte COX-2-lnhibitor (SC58125) zeigt diese positiven Effekte nicht. Die kompetitive Hemmung des Transportes organischer Anionen durch Probenecid hebt die positiven Effekte von Indomethacin vollständig auf. Dieses gilt ebenfalls für den positiven Effekt von Indomethacin auf die renale Sekretion organischer Anionen. In der Zusammenschau sprechen diese Daten gegen (a) die Erklärung der positiven Wirkung von Indomethacin durch anti-inflammatorische Effekte und (b) stützen die These einer mechanistischen Rolle der Transporter OAT1 und OAT3 (bzw. deren Expressionsregulation) bei der Nierenschädigung nach Ischämie und Reperfusion. Die im Zellkulturmodell gezeigte Freisetzung von PGE2 ist durch Indomethacin hemmbar (was nach dem oben gesagten höchstwahrscheinlich durch Hemmung der COX-1-Aktivität zustande kommt). Die Ischämie/Reperfusions-induzierte Herrunterregulation von OAT1/3 wird durch Agonisierung des EP4-Rezeptors vermittelt. Die Daten zeigen für hOAT3 nach Ischämie/Reperfusion eine Hemmung der durch das cAMP responsive Element (CREB) vermittelte Expressionsinduktion. Für hOAT1 ist die Datenlage derzeit noch unklar. Da die Daten der Reporter-Gen-Assay der humanen Promotorsequenzen mit den Ergebnissen aus Zellkultur und Tiermodell übereinstimmen, ist eine Translation der Erkenntnisse auf das humane System durchaus denkbar. Daraus ergibt sich die attraktive Option mittels niedrig dosiertem Indomethacin bzw. durch Einsatz eines selektiven COX-1-Inhibitors die Nierenschädigung nach renaler Ischämie pharmakologisch (und kausal) stark einzuschränken oder evtl. ganz zu umgehen (COX-1-Inhibition). Diese Option ist umso attraktiver, da die Applikation der Pharmaka erst nach erfolgter Ischämie erfolgt. Somit ist der potentielle Einsatz auch über plan- bzw. erwartbare renale Ischämien (z.B. perioperative renale Ischämien, Nierentransplantationen) hinaus denkbar. Da Indomethacin für den menschlichen Gebrauch bereits zugelassen ist, würde sich diese Substanz für erste translationale Studien anbieten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Low-dose indomethacin after ischemic acute kidney injury prevents down regulation of Oat1/3 and improves renal outcome. Am J Physiol Renal Physiol. 2009 Dec;297(6):F1614-21
Schneider R, Meusel M, Renker S, Bauer C, Holzinger H, Roeder M, Wanner C, Gekle M, Sauvant C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/ajprenal.00268.2009) - Indomethacin corrects alterations associated with ischemia/reperfusion in an in vitro proximal tubular model. Am J Nephrol. 2010;32(1):57-65
Sauvant C, Schneider R, Holzinger H, Renker S, Wanner C, Gekle M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1159/000313452) - Nitric oxide-induced regulation of renal organic cation transport after renal ischemia-reperfusion injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2011 Nov; 301(5):F997-F1004
Schneider R, Meusel M, Betz B, Kersten M, Möller-Ehrlich K, Wanner C, Koepsell H, Sauvant C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/ajprenal.00264.2011) - Differential effect of a COX1 or COX2 inhibitor after ischemic acute kidney injury on renal outcome. Am J Nephrol. 2014;40(1):1-11
A. Bischoff, M. Bucher, M. Gekle, C. Sauvant
(Siehe online unter https://doi.org/10.1159/000363251) - PAFI clearance after renal ischemia and reperfusion is a function of impaired expression of basolateral Oat1 and Oat3. Physiol Rep, 2 (2), 2014, e00243
A. Bischoff, M. Bucher, M. Gekle, C. Sauvant
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/phy2.243) - Oat1/3 restoration protects against renal damage after ischemic AKI. Am J Physiol Renal Physiol
308: F198–F208, 2015. First publ. 2014
C. Held, R. Schneider, M. Meusel, B. Betz, K. Möller-Ehrlich, C. Wanner, M. Gekle, M. Büttner-Herold, C. Sauvant
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1152/ajprenal.00160.2014) - Oat1/3 Restoration Protects against Renal Damage after Ischemic AKI. Am J Physiol Renal Physiol. 2015 Feb 1;308(3):F198-208
R. Schneider, M. Meusel, B. Betz, C. Held, K. Möller-Ehrlich, M. Büttner-Herold, C. Wanner, M. Gekle, C. Sauvant
(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/ajprenal.00160.2014) - Regulation of Expression of Renal Organic Anion Transporters OAT1 and OAT3 in a Model of Ischemia/Reperfusion Injury. Cell Physiol Biochem, 2015;37:1-13
C. Preising, R. Schneider, M. Bucher, M. Gekle, C. Sauvant
(Siehe online unter https://doi.org/10.1159/000430328)
