Hämodynamische Regulation von Nox4 im Endothel
Final Report Abstract
Herz-Kreislauferkrankungen sind die häufigsten Todesursachen in den Industrieländern. Eine Schlüsselrolle haben dabei die Endothelzellen als Innenauskleidung der Blutgefäße. Ein möglicher Pathomechanismus ist endothelialer oxidativer Stress, beispielsweise durch vermehrte Bildung von NADPH-Oxidasen. Andererseits spielen redoxabhängige Signalwege eine wichtige Rolle bei zahlreichen physiologischen Prozessen im Herz-Kreislaufsystem. Wir konnten in früheren Arbeiten zeigen, dass die NADPH-Oxidase-Isoformen Nox2 und Nox4 wichtige Quellen von Sauerstoffradikalen in den Endothelzellen der Gefäßwand darstellen. Die Rolle beider Nox-Isoformen im Endothel ist jedoch bisher noch wenig verstanden. Vorrangiges Ziel dieses Projektes war ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen der flussabhängigen Regulation der NADPH-Oxidase- Untereinheit Nox4 im Endothel. Wir konnten eine Herabregulation von Nox4 durch gleichmäßig hohe Blutströmung zeigen. Dabei spielen die Transkriptionsfaktoren Nrf2 und Oct-1 eine wichtige regulatorische Rolle. Gleichzeitig wurde die endotheliale NO-Bildung durch hohen Blutfluss und die eNOS-Expression durch Nox4-Hemmung gesteigert. Zyklische Dehnung führte ebenfalls zu einer Herabregulation von Nox4. Dies wird aber durch einen anderen Kontrollbereich des Nox4-Gens vermittelt. Zusätzlich wurde erstmals die Gefäßfunktion von Nox4-knockout-Tieren nach fettreicher Diät untersucht. Nox4-knockout verschlechtert dabei in proatherosklerotischen Tieren die Gefäßfunktion. Dies spricht für eine protektive Rolle von Nox4 im Endothel. Außerdem wurde erstmals die Methode der optischen Kohärenztomografie zur Bestimmung der flussabhängigen Gefäßfunktion im Mausmodell eingesetzt. Diese Arbeiten wurden auch auf zahlreichen Konferenzen im In- und Ausland vorgestellt. Die präsentierenden Nachwuchswissenschaftlerinnen/er wurden dabei mehrfach ausgezeichnet. Die NADPH-Oxidase-Untereinheit Nox2 hat dagegen einen negativen Einfluss auf die Gefäßfunktion. Erhöhte Feinstaubbelastung führte im Mausmodell zu erhöhtem oxidativen Stress und vermehrter Infiltration von Monozyten/Makrophagen in die Gefäßwand. Dieser Prozess wird durch Nox2 und den toll-like receptor 4 vermittelt. Die korrespondierende Pressemitteilung fand ein breites Medieninteresse. Weiterhin wurde der Einfluss von Markern arterieller und venöser Endothelzellen auf die endotheliale Genexpression untersucht. Diese Gene können auch die Blutdruckregulation beeinflussen. Außerdem führte Lipoproteinapherese zur Expression protektiver Gene in humanen Endothelzellen. Zusammenfassend sprechen unsere Daten für eine wichtige Rolle von Sauerstoffradikalen bei der Regulation der Gefäßfunktion. Die NADPH-Oxidase-Isoform Nox2 scheint dabei eher eine negative Rolle durch vermehrte Superoxidanionbildung zu spielen. Die Isoform Nox4 vermittelt dagegen primär eine niedrige H2O2-Bildung, die in physiologischen Konzentrationen protektive Prozesse im Endothel unterstützt.
Publications
- (2010) Relevance of disease- and organ-specific endothelial cells for in vitro research. Cell Biol. Int., 34:1231-1238
Lehle K, Straub RH, Morawietz H, Kunz-Schughart L
- (2011) Arterial flow reduces oxidative stress via an antioxidant response element and Oct-1 binding site within the NADPH oxidase 4 promoter in endothelial cells. Basic Res. Cardiol., 106:551-561
Goettsch C, Goettsch W, Brux M, Haschke C, Brunssen C, Muller G, Bornstein SR, Duerrschmidt N, Wagner AH, Morawietz H
- (2011) Chronic fine particulate matter exposure induces systemic vascular dysfunction via NADPH oxidase and TLR4 pathways. Circ. Res., 108:716-726
Kampfrath T, Maiseyeu A, Ying Z, Shah Z, Deiuliis JA, Xu X, Kherada N, Brook RD, Reddy KM, Padture NP, Parthasarathy S, Chen LC, Moffatt-Bruce S, Sun Q, Morawietz H, Rajagopalan S
- (2012) Chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor II regulates renin gene expression. J. Biol. Chem., 287:24483-24491
Mayer S, Roeser M, Lachmann P, Ishii S, Suh JM, Harlander S, Desch M, Brunssen C, Morawietz H, Tsai SY, Tsai MJ, Hohenstein B, Hugo C, Todorov VT
(See online at https://doi.org/10.1074/jbc.M111.329474) - (2013) Impact of Hey2 and COUP-TFII on genes involved in arteriovenous differentiation in primary human arterial and venous endothelial cells. Basic Res. Cardiol., 108:362 (1-12)
Korten S, Brunssen C, Poitz DM, Grossklaus S, Brux M, Schnittler HJ, Strasser RH, Bornstein SR, Morawietz H, Goettsch W
(See online at https://doi.org/10.1007/s00395-013-0362-0) - (2013) Lipoprotein apheresis of hypercholesterolemic patients mediates vasoprotective gene expression in human endothelial cells. Atherosclerosis (Supplements), 14:107-113
Morawietz H, Goettsch W, Brux M, Reimann M, Bornstein SR, Julius U, Ziemssen T
(See online at https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosissup.2012.10.013)
