Modulation präfrontaler kognitiver Prozesse durch das Dopamin-System des Hirnstamms am Modell des Rhesus-Affen
Human Cognitive and Systems Neuroscience
Final Report Abstract
Der Kortex wird als neuronales Substrat hochentwickelter kognitiver Leistungen angesehen. Experimentelle Daten deuten zunehmend darauf hin, dass kortikale Funktionen unter dem Einfluss von modulatorischen Kerngebieten im Mittelhirn stehen. Während Dopamin-abhängige Funktionen im Bereich von Motorik sowie Motivation und Appetenz intensiv erforscht werden, gibt es vergleichsweise wenige Erkenntnisse darüber, wie Dopamin höhere kognitive Prozesse (mesokortikale Bahn) kontrolliert. Im vorliegenden Projekt wurde am Modell des Rhesus-Affen die Regulation des präfrontalen Kortex (PFC), einer zentralen Struktur für die zielgerichtete Steuerung von Verhalten, durch das Dopamin-System untersucht. Mit einer Kombination aus elektrophysiologischen und neuropharmakologischen Methoden wurde der Frage nachgegangen, wie das Dopamin-System kognitive Funktionen reguliert. Sensorische Wahrnehmung, Arbeitsgedächtnis und kognitive Flexibilität sind häufig gestört bei der Parkinson-Erkrankung und der Schizophrenie, deren Pathologie unter anderem im Dopamin-System vermutet wird. Mit simultanen extrazellulären Ableitungen und mikro-iontophoretischer Neurotransmitter-Applikation wurde zunächst untersucht, ob Dopamin die präfrontale Repräsentation visueller Reize beeinflusst und somit eine Rolle bei der sensorischen Wahrnehmung spielen könnte. Die lokale Applikation von Dopamin verbesserte das neuronale Signal-zu-Rausch Verhältnis signifikant, wodurch auch schwache visuelle Reize gut vom Hintergrundrauschen unterschieden werden konnten. Von besonderer Bedeutung war der Befund, dass Dopamin die Zuverlässigkeit des neuronalen Signals erhöhte. Dieses Ergebnis ist in theoretischen Arbeiten mehrfach vorhergesagt worden, weil verrauschte, unsichere Informationen als mögliche Ursache wichtiger neuropsychiatrischer Erkrankungen angesehen werden. Diese Studie weist nun erstmalig experimentell nach, dass Dopamin in der Tat in vivo die neuronale Signalstärke beeinflusst und somit – im Falle einer Fehlregulation – ein Krankheitsfördernder Faktor sein könnte. In einem Folgeprojekt wurde untersucht, wie konkurrierende sensorische Informationen im frontoparietalen Netzwerk kodiert werden. Im Vergleich zu bisherigen Studien anderer Labore, die vor allem eine Suppression von Distraktoren im PFC beschrieben, konnte nun gezeigt werden, dass diese auch effizient umgangen werden können, indem wichtige, Verhaltensrelevante Informationen „ausgelagert“ und anschließend „regeneriert“ werden. Die Daten stützen somit ein Modell des Arbeitsgedächtnisses, das aktives Erinnern von Informationen in den Vordergrund stellt – im Kontrast zu gängigen Theorien, die v.a. von passivem Behalten ausgehen. Erste Daten zeigen nun, dass das präfrontale Dopamin-System auch einen erheblichen Anteil an der relativen Gewichtung von wichtigen und unwichtigen Stimuli hat. Schließlich konnte kürzlich nachgewiesen werden, dass präfrontales Dopamin auch bei komplexeren exekutiven Funktionen beteiligt ist. Unterschiedliche Dopamin-Rezeptor-Subtypen erfüllten komplementäre Aufgaben bei der Verstärkung der neuronalen Repräsentation von Regel-basierten Entscheidungen. Der D1R stärkte die Kodierung der „bevorzugten“ Regel dieser Neurone, wohingegen der D2R die Repräsentation der „nicht-bevorzugten“ Regel abschwächte. Die vorliegenden Arbeiten zur Dopamin-abhängigen Kontrolle von Kognition haben große Bedeutung für das pathophysiologische Verständnis wichtiger neuropsychiatrischer Erkrankungen und versprechen in Zukunft Impulse zu geben für gezieltere therapeutische Interventionen.
Publications
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(2013) Dopamine regulates two classes of primate prefrontal neurons that represent sensory signals. J Neurosci, 33:13724-34
Jacob SN, Ott T and Nieder A.
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(2014) Complementary roles for primate frontal and parietal cortex in guarding working memory from distractor stimuli. Neuron, 83(1):226-37
Jacob SN and Nieder A
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(2014) Dopamine receptors differentially enhance rule coding in primate prefrontal cortex neurons. Neuron, 84(6):1317-28
Ott T, Jacob SN, and Nieder A
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(2014) Ethograms indicate stable well-being during prolonged training phases in rhesus monkeys used in neurophysiological research. Lab Anim, 48(1):82-7
Hage SR, Ott T, Eiselt AK, Jacob SN, et al.
