Inhibition der kardialen Hypertrophie durch die dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation regulated kinase 1 A (DYRK1A)

• Applicant: Dr. Christian Kuhn
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2010 to 2017
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 167959142

Die kardiale Hypertrophie ist mit zahlreichen Herzerkrankungen assoziiert und wird als unabhängiger Prädiktor von Morbidität und Mortalität angesehen. Die Phosphatase Calcineurin und ihre Substrate, Transkriptionsfaktoren der NFAT-Familie, spielen eine zentrale Rolle in der molekularen Genese der Hypertrophie. Die Aktivierung von Calcineurin führt zur Dephosphorylierung und nukleären Translokation von NFAT, welches die Expression des Hypertrophie-assoziierten Genprogramms steigert. Wir konnten zeigen, dass der adenovirale Gentransfer der „dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation regulated kinase 1A” (DYRK1A), einer kürzlich identifizierten NFAT-Kinase, eine Hypertrophie in Kardiomyozyten verhindern kann. Umgekehrt konnte sowohl durch einen „knockdown“ als auch durch eine pharmakologische Inhibition von DYRK1A eine Hypertrophie von Kardiomyozyten in vitro ausgelöst werden. Um die Rolle von DYRK1A in der kardialen Hypertrophie genauer zu untersuchen werden wir verschiedene experimentelle Ansätze verfolgen: (1) Der Mechanismus, wie DYRK1A Hypertrophie auf molekularer Ebene verhindert, soll in vitro geklärt werden. (2) Ein kürzlich von uns generiertes transgenes Mausmodell mit herzspezifischer Überexpression von DYRK1A soll unterschiedlichen prohypertrophen Stimuli ausgesetzt werden, um einen möglichen protektiven Effekt dieser Kinase zu detektieren. (3) Therapeutische Optionen sollen im Tiermodell durch adeno-assoziierten Gentransfer von DYRK1A geprüft werden.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Norbert Frey