Inhibition der kardialen Hypertrophie durch die dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation regulated kinase 1 A (DYRK1A)
Final Report Abstract
Die dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation regulated kinase 1A (Dyrk1a) ist eine ubiquitär exprimierte Kinase, die im Calcineurin/NFAT-Signalweg als Antagonist von Calcineurin fungiert und somit antihypertrophe Effekte vermitteln könnte. In isolierten Kardiomyozyten konnten durch die Überexpression von Dyrk1a in der Tat antihypertrophe Effekte bestätigt werden. Überraschenderweise führte die herzspezifische Überexpression von Dyrk1a im transgenen Mausmodell zum Phänotyp einer dilatativen Kardiomyopathie mit Herzinsuffizienz. Sehr wahrscheinlich wird dieser Phänotyp durch eine Modulation der Proliferation der Kardiomyozyten hervorgerufen. Denn Dyrk1a fördert den Abbau der Cycline, die den Zellzyklus der Kardiomyozyten regulieren, über das Ubiquitin-Proteasom-System, was wiederum den Rb/E2f-Signalweg negativ beeinflusst. Somit scheint Dyrk1a nicht nur die kardiale Hypertrophie, sondern auch die Hyperplasie zu regulieren. Die therapeutische Nutzung wird dadurch erheblich schwieriger. Vorstellbar wäre sowohl ein therapeutischer Gentransfer von Dyrk1a zur Inhibition der Hypertrophie als auch eine Inhibition von Dyrk1a zur Steigerung der Proliferation nach Untergang von Kardiomyozyten wie bei einem Myokardinfarkt.
