Asymmetrische vinyloge Mukaiyama-Aldol-Reaktion

• Applicant: Professor Dr. Markus Kalesse
• Subject Area: Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
• Term: from 2005 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 16831627

Die Schlüsselschritte beim Aufbau von Polyketid-Antibiotika sind derzeit AIdol-Reaktion bzw. deren Variationen wie etwa Crotylborierungen. Bei diesen Methoden werden lediglich zwei bis drei Kohlenstoffatome in einem Reaktionsschritt an die wachsende Kette angefügt. Obwohl so nur relativ kleine Fragmente angefügt werden können, gehören diese Reaktionen aufgrund ihrer generellen Einsetzbarkeit und ihrer hervorragenden Stereokontrolle zu den erfolgreichsten und am häufigsten eingesetzten Reaktionen. In nachfolgenden Transformationen werden oft wiederum Aldol-Verknüpfungen oder Wittig-Olefinierungen durchgeführt. Wir haben uns im Zusammenhang mit der Totalsynthese von Ratjadon ein erstes Mal mit der vinylogen Mukaiyama-Aldol-Reaktion beschäftigt. Dabei diente das eingesetzte Keten-Acetal als Äquivalent zweier Acetat- bzw. einer Acetat- und einer Propionat-Einheit. Durch die Verwendung dieses Synthons lassen sich deutlich schneller Polyketidstrukturen aufbauen. Zudem kann die dabei generierte Doppelbindung leicht funktionalisiert werden (z.B. durch eine asymmetrische Sharpless Epoxidierung). Wir haben bereits in Fragmentsynthesen zum Oleandolid und Tedanolid gezeigt, dass die vinyloge Mukaiyama-Aldol-Reaktion im Vergleich zu etablierten Methoden einen rascheren Zugang zu den gewünschten Bausteinen liefert. Dabei wird die vinyloge Mukaiyama-Aldol-Reaktion diastereoselektiv in Reaktionen mit (-chiralen Aldehyden eingesetzt. Übereinstimmend mit dem vorgeschlagenen offenkettigen Übergangszustand wird das Felkin-Produkt beobachtet. Bei Verwendung eines 4-Methyl-substituierten Silyl-Ketenacetals wird zusätzlich eine syn-selektive Addition beobachtet. Es fehlt hingegen eine brauchbare enantioselektive Variante dieser vinylogen-Mukaiyama- Aldol-Reaktion mit aliphatischen Aldehyden und (-substituierten Silyl-Ketenacetalen. In dem hier vorliegenden Antrag sollen, basierend auf ersten Ergebnissen, Lewis-Säure-Katalysatoren für die enantioselektive Mukaiyama-Aldol-Reaktion untersucht werden. Dazu sollen zunächst bereits beschriebene Katalysatoren verwendet werden. Wie stark eine solche Aldol-Reaktion die Synthese komplexer Naturstoffe vereinfachen kann ist am Beispiel von Virginiamycin skizziert. Der hervorgehobene Baustein könnte in einem Schritt ausgehend von Isobutyraldehyd und einem vinylogen Keten-Acetal hergestelt werden.

• DFG Programme: Research Grants