Development of tumor-activated targeted toxins and their investigation in combination with glycosylated triterpenoids

• Applicant: Professor Dr. Hendrik Fuchs
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2010 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 168337608

In den letzten Jahren haben zielzellspezifische chimäre Toxine zur Behandlung von metastasierenden und inoperablen Tumoren eine immer größere Bedeutung erlangt. Kürzlich konnten wir in vitro nachweisen, dass die kombinierte Verabreichung des Toxins SA2E mit dem Triterpenoidgemisch Saponinum album (Spn) die spezifische Cytotoxizität für Tumorzielzellen bis zu 385 000fach verstärkt, während Kontrollzellen weniger als 1000fach beeinflusst werden, womit eine deutliche Vergrößerung des therapeutischen Fensters erzielt wurde. Dieser hoch synergistische Effekt führte in BALB/c-Mäusen, die einen soliden Tumor trugen, zu einem 94%igen Rückgang des Tumorvolumens, obwohl die eingesetzte SA2E-Konzentration 50fach niedriger war als in der Behandlung ohne Spn. Nebenwirkungen, wie sie u. a. anhand von Komplikationen, Blutwerten, histologischen Analysen und Immunantworten dokumentiert wurden, waren nur mäßig ausgeprägt und reversibel, allerdings nicht vollständig vermeidbar, da SA2E permanent systemisch aktiv ist. Ziel des hier vorliegenden Projekts ist es deshalb, eine rekombinante, inaktive Vorstufe des SA2E zu entwickeln, die ausschließlich in der Nähe des Tumors aktiviert wird. Dies sollte sowohl zu reduzierten Nebenwirkungen in dem behandelten Organismus führen als auch zu einer verbesserten Produktion, da das aktive Protein auch toxisch für die exprimierenden Bakterien ist. Da die Tumorspezifität vom zielzellgerichteten Liganden abhängt, ist diese neue Strategie nicht auf eine bestimmte Krebsart beschränkt und dürfte somit einen hohen Wert für zahlreiche maligne Erkrankungen haben.

• DFG Programme: Research Grants