Peptide-modified micellar nanocarriers to mediate transport at the blood brain barrier (BBB)

• Applicant: Dr. Margitta Dathe
• Subject Area: Pharmacy
• Term: from 2010 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 168617983

Polymer-Nanopartikeln, Liposomen und Mizellen, die mit Molekülen zur Targeterkennung und Vermittlung der zellularen Aufnahme ausgestattet sind, haben als Träger für den Wirkstofftransport über die Blut-Hirn-Schranke großes Interesse gewonnen. Neben spezifischen Rezeptor-bindenden Liganden stellen Zell-penetrierende Peptide (CPP) eine Gruppe Zell-akkumulierender und Aufnahme-vermittelnder Vektoren dar. Das Schicksal von Trägersysteme wird durch den zellulären Aufnahmeprozeß bestimmt. Die unterschiedlichen Transportrouten konkurrieren, und der Beitrag jedes einzelnen Prozesses hängt vom Zelltyp, von den Eigenschaften des Vektormoleküls und des zu transportierenden Cargos ab. Daher ist die Aufklärung der Beziehung zwischen den Eigenschaften der Peptid-modifizierten Träger, der Targetakkumulation und dem Transportmodus entscheidend für die Entwicklung effizienter Systeme zur Wirkstoffaufnahme ins Gehirn. Wir haben ein Targeting- und Aufnahme-vermittelndes Lipopeptid entwickelt, das stabile Mizellen bildet und in Liposomen eingebaut wird. Das Peptid hat CPP-Eigenschaften, besitzt eine Bindungsstelle für den Low Density Lipoprotein Rezeptor (LDLr) und bindet unspezifisch an Heparan Sulfat Proteoglycane der Zellmembran. Diese Eigenschaften erlauben die Bildung unterschiedlicher partikulärer Systeme und ermöglichen die Aktivierung unterschiedlicher Aufnahmewege. Überraschender Weise zeigten kleine Lipopeptid-Mizellen, charakterisiert durch eine hohe kationische Ladungsdichte und hohe konformationelle Flexibilität der Peptidkette, eine bevorzugte Aufnahme in Endothelzellen von Hirnkapillaren. In diesem Projekt sollen diese Eigenschaften für die Entwicklung eines optimierten Trägersystems genutzt werden. Wir wollen die Beziehung zwischen den Eigenschaften Peptid-basierter mizellarer Strukturen und dem Aufnahmemodus in Hirnkapillar- Endothelzellen näher untersuchen. Im Mittelpunkt der Arbeiten sollen die Analyse der Rolle von Größe und Oberflächenladung der Mizellen und die Korrelation dieser Eigenschaften mit 2 dem Aufnahmeweg in Endothelzellen von Hirnkapillaren im Vergleich zu anderen Endothelzellen stehen. Die zelluäre Aufnahme soll in vitro charakterisiert und mittels eines funktionellen Assays überprüft werden. Die Aufnahme ins Gehirn ausgewählter Strukturen mit Selektivität für Kapillarendothelzellen soll an einem in vivo Modell untersucht werden. Im Ergebnis sollen Parameter für Peptid/Lipid-basierte Trägersysteme definiert werden, die zur selektiven Aktivierung eines Aufnahmeprozesses an Hirnkapillar-Endothelzellen führen. Die Ergebnisse sollen die Entwicklung von Trägern im Rahmen einer BBB-targeting und CPP-basierten Applikations-Strategie befördern.

• DFG Programme: Research Grants