Strukturelle und funktionelle Charakterisierung von ß-Amyloid Aggregations-Intermediaten

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Bieschke; Professor Dr. Bernd Reif
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 168762053

Ziel des Forschungsvorhaben ist die Aufklärung der strukturellen Mechanismen, die zur Aggregation des Alzheimer schen β-Amyloid Peptides (Aβ) führen. Insbesondere sollen Oligomere, die beim Aggregationsprozess transient populiert werden, in ihrer Funktion, Struktur und ihrer Toxizität charakterisiert werden. In einem gemeinsamen Projektteil werden zunächst transiente Aggregationszustände mit Hilfe biophysikalischer Methoden, wie z.B. dynamischer Lichtstreuung, Rasterkraft- und Elektronenmikroskopie charakterisiert. Eine Stabilisation dieser metastabilen Spezies soll durch Zugabe kleiner Moleküle erreicht werden (Lipide, Polyphenole, Detergentien). Metastabile Aβ Oligomere können dann durch chromatographische Verfahren isoliert werden. Die funktionelle Charakterisierung von Oligomeren (AG Bieschke) beinhaltet die Dynamik der zellulären Internalisierung, sowie die Untersuchung ihrer Stabilität, ihres Wachstum und des Abbaus in der Zelle. Mit Hilfe von Phage-Display werden weiterhin Protein-Scaffolds erzeugt, die an oligomere Übergangszustände binden sollen (AG Freund). Der dritte Teil des Antrages zielt auf die Aufklärung der Struktur der oligomeren Amyloid-Aggregate mittels Flüssigkeits- und MAS Festkörper-NMR Spektroskopie (AG Reif).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen