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Projekt
Regulation der CXCL12 Expression bei der stammzellvermittelten vaskulären Wundheilung durch Lysophospatidsäure und hypoxia inducible factor (HIF)-1a
Antragsteller
Professor Dr. Andreas Schober
Fachliche Zuordnung
Kardiologie, Angiologie
Förderung
Förderung von 2010 bis 2015
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 29385330
Die vaskuläre Wundheilung ist gekennzeichnet durch eine intimale Ansammlung von glatten Muskelzellen (SMC), wodurch die Integrität der Gefäßwand wiederhergestellt wird. Die ausgedehnte Apoptose der medialen SMC führt zur Rekrutierung von smooth muscle progenitor cells (SPC) durch das CXC Chemokin stromal cell-derived factor (SDF)-1α/CXCL12. In diesem Projekt soll untersucht werden, ob die Bildung von Lysophosphatidsäure (LPA) aus apoptotischen SMC vermittelt durch G-Protein gekoppelte LPA-Rezeptoren die hypoxia-inducible factor (HIF)-1α-abhängige CXCL12 Expression induziert. In Apoe-/- Mäusen mit induzierbarer Überexpression bzw. knock-out von HIF-1a in SMC wird nach Gefäßverletzung oder selektiver Inkubation mit gesättigten und ungesättigten LPA-Derivaten der Effekt auf die Neointimabildung, CXCL12 Expression und Rekrutierung von SPC untersucht. Ferner wird der Einfluss der Apoptose von SMC bzw. der LPA-Derivate auf die HIF-1a-Bindungsaktivität an den CXCL12-Promoter in vivo analysiert. Durch Subtyp-spezifische LPA-Rezeptorantagonisten oder den selektiven, siRNA-vermittelten knock-down von LPA Rezeptoren soll nach Draht-vermittlter Gefäßverletzung die Bedeutung der LPA-Rezeptoren bei der CXCL12-abhängigen Rekrutierung von SPC in die Neointima ermittelt werden. In vitro wird darüber hinaus untersucht, ob apoptotische Mikrovesikel aus SMC vermittelt durch LPA-Rezeptoren HIF-1a-abhängig CXCL12 induzieren und welche intrazellulären Mechanismen, wie z.B. die Aktivierung der PI3-K/Akt Signaltransduktion oder microRNAs, beteiligt sind. Schließlich soll in einem Mausmodell der Plaqueruptur durch lokale Exposition mit LPA die Stabilisierung von Plaques durch Rekrutierung von SPC erreicht werden. Dies könnte neue Präventionsstrategien bei Restenose und akutem Myokardinfarkt ermöglichen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
