Regulation der CXCL12 Expression bei der stammzellvermittelten vaskulären Wundheilung durch Lysophospatidsäure und hypoxia inducible factor (HIF)-1a
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unsere Ergebnisse zeigen, dass ein SMC-spezifischer Knockout von HIF-1 zwar zu einer geringen Akkumulation von SMCs in der Neointima führt, allerdings, aufgrund einer Verschiebung der Plaquezusammensetzung zu einem größeren Anteil an Makrophagen, nicht mit einer Änderung der neointimalen Fläche einhergeht. Dies deutet daraufhin, dass HIF-1a in SMCs nicht nur die SDF-1 Expression und damit die Rekrutierung von SPCs steuert. Im Unterschied dazu führt eine kurzzeitige Exposition mit ungesättigten LPA-Derivaten zu einer CXCL12-vermittelten SPC Rekrutierung und damit einer gesteigerten Neointimabildung, so dass die Effekte von LPA und CXCL12 vorwiegend auf die initiale Phase der Gefäßverletzung beschränkt sind. In der Atherosklerose dagegen wird ungesättigtes LPA kontinuierlich durch die Oxidierung von LDL gebildet. Entscheidend dafür ist die Sekretion von Autotaxin aus den Endothelzellen. LPA induziert die Freisetzung und Expression von endothelialen CXCL1. Dies wird auf der Endothelzelloberfläche immobilisiert und vermittelt die Rekrutierung von Monozyten im Rahmen der Atherosklerose. Entsprechend konnte eine Blockierung der LPA Rezeptoren LPA1 und LPA3 sowohl die atherogene Monozytenrekrutierung als auch die Atherosklerose reduzieren. Ferner konnten wir zeigen, dass durch eine intravenöse Behandlung mit CXCL12 eine Plaqustabilisierung durch Mobilisierung und Rekrutierung von SPCs erreicht werden kann. Dies könnte eine Option zur Prävention einer Plaqueruptur darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Lysophosphatidic acid receptors LPA1 and LPA3 promote CXCL12-mediated smooth muscle progenitor cell recruitment in neointima formation. Circ Res. 2010;107:96-105
Subramanian P, Karshovska E, Reinhard P, Megens RT, Zhou Z, Akhtar S, Schumann U, Li X, van Zandvoort M, Ludin C, Weber C, Schober A
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Lipoproteinderived lysophosphatidic acid promotes atherosclerosis by releasing cxcl1 from the endothelium. Cell Metab. 2011;13:592-600
Zhou Z, Subramanian P, Sevilmis G, Globke B, Soehnlein O, Karshovska E, Megens R, Heyll K, Chun J, Saulnier-Blache JS, Reinholz M, van Zandvoort M, Weber C, Schober A
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Lysophosphatidic acid in atherosclerotic diseases. British Journal of Pharmacology. 2012;167:465-482
Schober A, Siess W
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Smooth muscle progenitor cells: A novel target for the treatment of vascular disease? In: Hill JA, Olson EN, eds. Muscle: Fundamental biology and mechanisms of disease Academic Press; 2012
Schober A, Zhou Z, Weber C
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The CXCR4 antagonist POL5551 is equally effective as sirolimus in reducing neointima formation without impairing re-endothelialisation. Thrombosis and Haemostasis. 2012;107:356-368
Hamesch K, Subramanian P, Li X, Dembowsky K, Chevalier E, Weber C, Schober A
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CXCL12 promotes the stabilization of atherosclerotic lesions mediated by smooth muscle progenitor cells in Apoe-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33:679-686
Akhtar S, Gremse F, Kiessling F, Weber C, Schober A
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Activation of CXCR7 limits atherosclerosis and improves hyperlipidemia by increasing cholesterol uptake in adipose tissue. Circulation. 2014;129:1244-1253
Li X, Zhu M, Penfold ME, Koenen RR, Thiemann A, Heyll K, Akhtar S, Koyadan S, Wu Z, Gremse F, Kiessling F, van Zandvoort M, Schall TJ, Weber C, Schober A
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Endothelial Hypoxia-Inducible Factor- 1alpha Promotes Atherosclerosis and Monocyte Recruitment by Upregulating MicroRNA-19a. Hypertension. 2015;66:1220-1226
Akhtar S, Hartmann P, Karshovska E, Rinderknecht FA, Subramanian P, Gremse F, Grommes J, Jacobs M, Kiessling F, Weber C, Steffens S, Schober A
