Regulation der CXCL12 Expression bei der stammzellvermittelten vaskulären Wundheilung durch Lysophospatidsäure und hypoxia inducible factor (HIF)-1a
Final Report Abstract
Unsere Ergebnisse zeigen, dass ein SMC-spezifischer Knockout von HIF-1 zwar zu einer geringen Akkumulation von SMCs in der Neointima führt, allerdings, aufgrund einer Verschiebung der Plaquezusammensetzung zu einem größeren Anteil an Makrophagen, nicht mit einer Änderung der neointimalen Fläche einhergeht. Dies deutet daraufhin, dass HIF-1a in SMCs nicht nur die SDF-1 Expression und damit die Rekrutierung von SPCs steuert. Im Unterschied dazu führt eine kurzzeitige Exposition mit ungesättigten LPA-Derivaten zu einer CXCL12-vermittelten SPC Rekrutierung und damit einer gesteigerten Neointimabildung, so dass die Effekte von LPA und CXCL12 vorwiegend auf die initiale Phase der Gefäßverletzung beschränkt sind. In der Atherosklerose dagegen wird ungesättigtes LPA kontinuierlich durch die Oxidierung von LDL gebildet. Entscheidend dafür ist die Sekretion von Autotaxin aus den Endothelzellen. LPA induziert die Freisetzung und Expression von endothelialen CXCL1. Dies wird auf der Endothelzelloberfläche immobilisiert und vermittelt die Rekrutierung von Monozyten im Rahmen der Atherosklerose. Entsprechend konnte eine Blockierung der LPA Rezeptoren LPA1 und LPA3 sowohl die atherogene Monozytenrekrutierung als auch die Atherosklerose reduzieren. Ferner konnten wir zeigen, dass durch eine intravenöse Behandlung mit CXCL12 eine Plaqustabilisierung durch Mobilisierung und Rekrutierung von SPCs erreicht werden kann. Dies könnte eine Option zur Prävention einer Plaqueruptur darstellen.
Publications
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