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Die Akrosomreaktion als spezialisierte Form der Calcium-regulierten Exocytose

Fachliche Zuordnung Pharmakologie
Förderung Förderung von 2010 bis 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 170440292
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Trotz der Bedeutung der Akrosomreaktion in Spermien für eine erfolgreiche Fertilisation sind fundamentale Prozesse dieser speziellen Form der Calcium-regulierten Exocytose wie eine spontane abortive Exocytose sowie die Freisetzung von Calcium aus dem akrosomalen Vesikel zur Initiierung der multiplen Fusionsporenbildung bisher nur ansatzweise verstanden. Wir haben dazu beobachtet, dass der für den Geschmack von Mononatrium L-Glutamat (umami) verantwortliche Geschmacksrezeptor Tas1R1 auch in Spermien exprimiert wird und dort u. a. daran beteiligt ist, eine unbeabsichtigte Akrosomreaktion während der Reifungspassage des Spermiums vom Uterus bis zur Ampulle des Eileiters (Kapazitierung) zu verhindern. Im Rahmen des geförderten Projektes haben wir nun untersucht, ob Mitglieder der Familie der Bitterrezeptoren (Tas2Rs), für die bei Probanden mit einer eingeschränkten Fertilität eine Korrelation mit einem Polymorphismus nachgewiesen wurde, auch in Spermien exprimiert werden, und ob diesen Rezeptoren eine Funktion bezüglich des spontanen irreversiblen Verlustes des Akrosoms zukommt. Unter Verwendung eines membranpermeablen Analoges des sekundären Botenstoffs NAADP haben unsere quantitativen Akrosomreaktionsstudien bestätigt, dass zwei NAADP-abhängige Signalwege an der Freisetzung von Calcium aus dem akrosomalen Vesikel beteiligt sind. Durch Verwendung von Spermien einer TPC1 Gen-defizienten Mauslinie konnten wir den niedrigaffinen Signalweg dem TPC1 zuordnen, während die Ergebnisse unserer Zuchtexperimente mit einer TPC2 und einer TPC1/2 double knockout Mauslinie Hinweise dafür liefern, dass TPC2 ein potenzieller Kandidat zur Calciummobilisierung über den hochaffinen NAADP-Signalweg darstellt. Im Gegensatz zu Spermien, die nur ein einziges Vesikel besitzen, zeichnen sich Mastzellen des Immunsystems durch auffällig viele sekretorische Granula aus. Die Freisetzung der in den Granula gespeicherten Immunmediatoren wie z. B. Histamin erfolgt dabei ebenfalls durch eine Calciumabhängige Exocytosereaktion (Degranulation), wobei das dafür benötigte Calcium u. a. aus dem Endoplasmatischen Retikulum (ER) und dem endolysosomalen System stammt. Unsere Studien an isolierten Mastzellen einer Gen-defizienten TPC1-Mauslinie haben dazu erstmalig gezeigt, dass TPC1 in Mastzellen nicht primär an der Auslösung der Exocytosereaktion beteiligt ist, sondern hier das Calciumgleichgewicht zwischen dem ER und dem endolysosomalen Calciumspeichersystem kontrolliert. Eine genetische Deletion sowie eine pharmakologische Blockierung des TPC1 mit dem pflanzlichen Alkaloid Tetrandine führten dabei dazu, dass die Calciumkonzentration im ER erhöht ist, was sich dann in einer verstärkten Degranulation sowohl auf zellulärer Ebene als auch in einem Allergie-Mausmodel widerspiegelte. Damit könnte die pharmakologische Modulation des TPC1 einen neuen therapeutischen Ansatz bieten, Mastzell-bedingte Krankheiten, einschließlich allergischer und anaphylaktischer Reaktionen, zu behandeln.

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