Effekte einer Aktivierung der AMP-abhängigen Proteinkinase auf Endothelfunktion und Nitrattoleranz in vivo.

• Applicant: Privatdozent Dr. Eberhard Schulz
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2005 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 17075551

Oxidativer Stress ist ein gemeinsames Merkmal vieler funktioneller Gefäßstörungen, die langfristig zu atherosklerotischen Gefäßerkrankungen führen. Dabei können freie Sauerstoffradikale das vom Endothel freigesetzte, gefäßerweiternde NO inaktivieren und damit das Einwandern weißer Blutzellen in die Gefäßwand sowie die Thrombozytenaktivierung fördern. Die AMP-abhängige Proteinkinase (AMPK) ist für das zelluläre Überleben unter metabolischem Stress essentiell. In Bezug auf das Gefäßsystem haben Zellkulturexperimente gezeigt, dass AMPK protektive Funktionen in Endothelzellen wahrnimmt, indem es die Produktion des Gefäß-erweiternden NO´s stimuliert und damit z.B. die Angiogenese unter Hypoxie initiiert, die Apoptose-Resistenz gegenüber oxidativem Stress verbessert und die Angiotensin II-induzierte glattmuskuläre Proliferation inhibiert. Neben diesen vaskulären Effekten scheint die AMPK ein potentielles Zielenzym für die Behandlung des Diabetes mellitus zu sein, da es die Glucoseaufnahme in die Zelle Insulin-unabhängig stimuliert und damit eine Insulinresistenz ausgleichen kann. Zwei große Klassen von derzeit auf dem Markt zugelassenen Antidiabetika, Metformin und PPAR¿-Agonisten (Glitazone), sind Aktivatoren der AMPK und dies trägt möglicherweise zu ihren vorteilhaften Stoffwechseleffekten bei. In bezug auf das Gefäßsystem ist aber bisher unklar, ob die in der Zellkultur nachgewiesenen, protektiven Eigenschaften einer AMPKAktivierung auch in intakten Organismus wirksam werden. Wir möchten daher untersuchen, inwieweit sich eine AMPK-Aktivierung positiv auf die durch oxidativen Stress verursachten Gefäßdysfunktion in der Hypertonie und der Nitrattoleranz in vivo auswirkt, und welche molekularen Mechanismen dabei eine Rolle spielen.

• DFG Programme: Research Grants