Expression und Funktion des Prostaglandintransporters OATP2A1 im humanen Magen
Final Report Abstract
Prostaglandine (z.B. PGE2) spielen bei zahlreichen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen eine sehr wichtige Rolle. So vermittelt z.B. PGE2 seine intrazellulären Effekte über vier membranständige Rezeptoren (EP1-EP4). Ein weiteres im Prostaglandinstoffwechsel wichtiges Protein stellt der Prostaglandintransporter OATP2A1 dar, der Prostaglandine wie z.B. PGE2 von ihrem Wirkort dem Extrazellulärraum ins Zytosol transportiert. Bisher gab es keine Daten die zeigten, dass OATP2A1 durch eine Koexpression mit den EP-Rezeptoren die molekularen Effekte von Prostaglandinen beeinflussen kann. Dies konnte sowohl in einer Nicht-Karzinomzelllinie (HEK293) als auch in der Magenkarzinomzelllinie AGS nachgewiesen werden. Dabei konnte ein Einfluss von OATP2A1 auf verschiedene molekulare Endpunkte wie z.B. cAMP-Produktion, Zellzyklusphasen, IL-8 und HIF1-α Synthese nachgewiesen werden. Betrachtet man diese in-vitro gewonnenen Ergebnisse unter dem Aspekt, dass OATP2A1 und z.B. EP4 sowohl in nicht pathologischer Magenmukosa als auch in Magenkarzinomen co-exprimiert sind, wird die besondere Rolle von OATP2A1 für die Aufrechterhaltung und Integrität der Magenmukosa als auch für die Entwicklung und das Wachstum von Magenkarzinomen deutlich. Somit bekommt der Prostaglandintransporter OATP2A1 das Potential zukünftig ein diagnostischer und/oder prognostischer Marker beim Magenkarzinomen des Menschen zu werden. Zwei Erkenntnisse können im Rahmen dieses Projektes als „Überraschungen“ gewertet werden. Zu einen führte der Prostaglandintransporter OATP2A1 zu einer erhöhten zellulären Akkumulation des Flavonoids Quercetin. Diese Akkumulation war aber nicht durch den bekannten OATP2A1-Inhibitor Diclofenac oder durch das Substrat PGE2 hemmbar. Somit bleibt offen, ob Quercetin ein Substrat von OATP2A1 ist. Dies zeigt aber auch, dass OATP2A1 in zusätzliche noch unbekannte transmembranäre Transportprozesse involviert sein könnte. Zum zweiten konnte nachgewiesen werden, dass der Prostaglandintransporter OATP2A1 die Sensitivität der Magenkarzinomzelllinie AGS gegenüber Irinotecan erhöhen kann. Die zugrundeliegenden Mechanismen für diesen Effekt sind noch nicht geklärt. Durch eine weitere Klärung dieser Mechanismen könnte der Prostaglandintransporter OATP2A1 zu einem prognostischen Marker bei der Chemotherapie von Magenkarzinomen mit Irinotecan werden.
Publications
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