Analyse der molekularen Funktion des Wnt/ß-Catenin Signalwegs in der Entwicklung des Uretermesenchyms in der Maus

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Kispert
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 171943101

Die Bildung eines funktionellen Harnleiters mit einem zweischichtigen Aufbau aus einem inneren Epithel und einer umgebenden Schicht von Glattmuskel- und Bindegewebszellen beruht auf einem vielstufigen Entwicklungsprozess. Obwohl angeborene Defekte im peristaltisch aktiven Gewebsanteil häufig sind und zu massiven Beeinträchtigungen der Nierenfunktion führen können, ist über die molekularen Programme, welche die Glattmuskeldifferenzierung aus einer distinkten mesenchymalen Vorläuferpopulation regulieren, nur wenig bekannt. Wir haben in der ersten Förderperiode gezeigt, dass in der Maus Wnt Signale aus dem Epithel des Harnleiters über den kanonischen ß-Catenin-abhängigen Signalweg Proliferation und Glattmuskeldifferenzierung des umgebenden Mesenchyms regulieren. Wir wollen nun durch eine Kombination von genetischen in vivo Methoden in der Maus, pharmakologischen Aktivierungs- und Hemmversuchen in vitro und molekularen Assays eine tieferes Verständnis der molekularen Funktion dieses Signalwegs in der Ureterentwicklung erzielen. Wir wollen dabei die molekulare Interaktion mit dem Shh und Bmp4 Signalweg im Uretermesenchym untersuchen, und die vom Wnt-Signalweg abhängigen transkriptionellen Veränderungen bestimmen. Dabei wollen wir einen Schwerpunkt auf die Analyse der beiden T-box Transkriptionsfaktoren Tbx2 und Tbx3 legen, aber auch weitere Wnt-abhängige Transkriptionsfaktoren in diesem Gewebe identifizieren und charakterisieren. Wir erwarten von diesen Experimenten neue Einsichten in die genetische Kontrolle der Glattmuskeldifferenzierung viszeraler Organe, und in die Genese von erblichen Defekten des Harnleiters.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen