Hepatische ASF-Transporter

• Applicant: Professor Dr. Dirk Gründemann
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2006 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 17425113

Die Leber hat zentrale Bedeutung für die Inaktivierung vieler Pharmaka. Erster Schritt der Ausscheidung ist der Transport der Substanzen über die sinusoidale Plasmamembran der Hepatozyten. Eine umfassende Kenntnis der beteiligten Transportsysteme ist Voraussetzung für ein tieferes Verständnis der hepatischen Biotransformation und für die Optimierung der individuellen Arzneitherapie. Das wichtigste Ergebnis unserer Arbeitsgruppe im Rahmen der bisherigen Förderung war die Klonierung von sechs Transportproteinen, die innerhalb der ASF-Transporter- Familie (Gensymbolgruppe SLC22) eine Gruppe bilden ¿ mit bisher noch unbekannter Substratspezifität. Die hepatische Lokalisation dieser Transporter und das breite Substratspektrum anderer ASF-Transporter deuten auf eine wichtige Rolle bei dem Transport von Stoffwechselprodukten, Pharmaka und hepatotoxischen Substanzen. Die pathophysiologische Bedeutung dieser Transporter kann allerdings ohne Kenntnis der Substratspezifität nicht beurteilt werden. Ziel dieses Antrages ist es deshalb, eine von uns entwickelte neuartige Strategie zur umfassenden Substratsuche auf zwei Transporter anzuwenden. Dabei werden Lysate von 293-Zellen oder Xenopus-Oozyten mit und ohne Transporterexpression per LC-MS analysiert und durch einen selbstentwickelten Algorithmus verglichen. Mit diesem Verfahren haben wir bereits die Substratspezifität von OCTN1 aufgeklärt und so den Ergothionein-Transporter entdeckt. Nach einem Erfolg bei der Substratsuche wird der jeweilige Transporter umfassend charakterisiert. Die Arbeiten zur Erzeugung einer UST1m-knock-out-Maus sollen abgeschlossen werden.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Edgar Schömig