Rolle der alveolaren Typ II Epithelzellen und des Toll-like Rezeptor 7 für die erhöhte Suszeptibilität gegenüber bakterieller Superinfektion bei Influenzapneumonie
Final Report Abstract
Infektionen mit IAV führen zu einer erhöhten Suszeptibilität gegenüber bakteriellen Superinfektionen, vor allem mit S. pneumoniae. Die Mechanismen, die für die zugrundeliegende transiente immunologische Reaktionsunfähigkeit gegenüber bakteriellen Erregern verantwortlich sind, sind weitgehend unklar. Die übergeordnete Fragestellung dieses Projektes war, inwiefern eine durch IAV- Infektion veränderte Physiologie von AECII hierbei eine Rolle spielt. In diesem Kontext wurde auch die Funktion des Toll-like Rezeptors 7 (TLR7), dessen Aktivierung antimikrobielle Funktionen in IAV-infizierten Zellen einleitet, näher charakterisiert. Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass der rapide und schwere Verlauf sekundärer Pneumokokkeninfektionen in Mäusen, die keinen funktionellen TLR7 exprimieren, verlangsamt ist. Als möglichen Grund hierfür haben wir eine weniger ausgeprägte Hemmung der Phagozytoseleistung von AM durch IAV-Infektion in diesen Tieren identifiziert. Interessanterweise haben auch unsere Untersuchungen zur Reaktion von AECII auf in vivo IAV-Infektion eine abgeschwächte AECII-Antwort in TLR7ko Mäusen gezeigt. Generell konnten wir in Transkriptomanalysen von AECII, die wir direkt aus der Lunge infizierter Tiere isoliert haben, eine schnelle und überraschend stark ausgeprägte Reaktion von AECII auf die respiratorische IAV-Infektion nachweisen. Diese wurde sowohl durch Erkennung viraler PRR-Liganden sowie durch das Milieu in der Lunge, beispielsweise vorhandenes Typ I Interferon, ausgelöst und war geprägt von der transkriptionellen Induktion einer Reihe von antiviralen und immunologischen Faktoren wie Interferon-stimulierter Gene, Cytokinen, Chemokinen und Faktoren der Antigenpräsentation. Dies verdeutlichte das immunologische Potential von AECII während viraler respiratorischer Infektion in vivo und unterstrich damit die Notwendigkeit, diesen Zelltyp als potente Effektoren und Regulatoren des lokalen Immunsystems zu betrachten. Als möglichen Grund für die abgeschwächte Reaktion von AECII auf IAV-Infektion in TLR7ko Tieren haben wir deutlich verringerte Mengen Typ I Interferon in deren Atemwegen identifiziert, welches wiederum auch in Verbindung mit der erhöhten Anfälligkeit gegenüber sekundären bakteriellen Infektionen steht. In in vitro Versuchen konnten wir zeigen, dass AECII, die mit viralen Liganden stimuliert wurden, Faktoren sezernieren, die die Funktion und den Phänotyp von Zellen des angeborenen Immunsystems deutlich beeinflussen. Damit besitzen AECII die Fähigkeit, Immunreaktionen in der Lunge nachhaltig zu prägen. Folglich wird es äußerst sinnvoll sein, in zukünftigen Untersuchungen die genauen auslösenden Faktoren sowie Signalwege zu identifizieren, die hier eine Rolle spielen, und damit mögliche Angriffspunkte für therapeutische Interventionen zu schaffen. Erfreulicherweise hat sich die Relevanz dieser Fragestellung für die aktuelle Forschung durch ein breites Interesse an diesem Projekt auf internationalen Fachtagungen und eine starke Resonanz auf Publikationen aus dieser Arbeit in den Print- und vor allem Online-Medien gezeigt (in Zusammenarbeit mit der Stabstelle Presse- und Öffentlichkeitsarbeit des HZI Braunschweig).
Publications
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Flow cytometric isolation of primary murine type II alveolar epithelial cells for functional and molecular studies. J Vis Exp 2012
Gereke M, Autengruber A, Grobe L, Jeron A, Bruder D, Stegemann-Koniszewski S
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The role of alveolar type II epithelial cells and TLR7 for bacterial superinfection following influenza 3rd International Influenza Meeting 2012, Münster, Deutschland
Stegemann-Koniszewski S, Orrskog S, Gereke M, Henriques-Normark B, Gunzer M, Bruder D
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The role of Toll-like receptor 7 during secondary pneumococcal disease following influenza A virus infection in mice. Co-Infections Meeting 2012, Bolton Landing, NY, USA
Stegemann-Koniszewski S, Orrskog S, Gereke M, Henriques-Normark B, Bruder D, Gunzer M
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Cellular immune reactions in the lung. Immunol Rev 2013;251:189-214
Hasenberg M, Stegemann-Koniszewski S, Gunzer M
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TLR7 contributes to the rapid progression but not to the overall fatal outcome of secondary pneumococcal disease following influenza A virus infection. J Innate Immun 2013;5:84-96
Stegemann-Koniszewski S, Gereke M, Orrskog S, Lienenklaus S, Pasche B, Bader SR, Gruber AD, Akira S, Weiss S, Henriques-Normark B, Bruder D , Gunzer M
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Alveolar type II epithelial cells contribute to the anti-influenza A virus response in the lung by integrating pathogen- and microenvironment-derived signals. mBio, May 2016, 7 (3) e00276-16
Stegemann-Koniszewski S, Jeron A, Gereke M, Geffers R, Kröger A, Gunzer M, Bruder D
