Regulation von ionotropen Glutamatrezeptoren durch die Kinase PIKfyve und deren Bedeutung für die Langzeitpotenzierung (LTP)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des geförderten Projektes wurde gezeigt, dass zwei Phosphoinositolbisphosphate in der Lage sind, die GluA1-Expression in der Plasmamembran zu erhöhen. Im Falle von PI(3,5)P2 kann dies durch eine SGK3/PIKfyve-Kaskade erfolgen, was in Neuronen die Basalaktivität und LTP moduliert. Zudem fanden wir, dass die PIKfyve verwandte Kinase PIP5K2A über PI(4,5)P2 ebenfalls die Plasmamembranexpression des GluA1 beeinflusst. Dies geschieht durch direkte Bindung an den Rezeptor. Bei einer Schizophrenie-assoziierten Mutation dieser Kinase ist dieser Effekt eingeschränkt, was pathophysiologisch bedeutsam sein könnte. Aus unserer Studie sind weitere sehr vielversprechende Genprodukte in Vorversuchen als putative Modulatoren der Gluatamatrezeptorregulation identifiziert worden. Das Material ist umfangreich und bietet viele verschiedene Ansatzpunkte. Insbesondere wäre es interessant zu prüfen, ob die identifizierten Signalwege auch auf verwandte Glutamatrezeptoren und unterschiedliche neurale Zelltypen (wie z.B. Gliazellen) zu übertragen sind. Hierzu liegen bereits erste vielversprechende Daten vor, die Grundlage eines separaten Antrags sein wer-den.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Identification of a novel signaling pathway and its relevance for GluA1 recycling. PLoS One. 2012; 7(3):e33889
Seebohm G, Neumann S, Theiss C, Novkovic T, Hill EV, Tavaré JM, Lang F, Hollmann M, Manahan-Vaughan D, Strutz-Seebohm N
-
Structural Basis of PI(4,5)P2-Dependent Regulation of GluA1 by Phosphatidylinositol-5-Phosphate 4-Kinase, Type II, Alpha (PIP5K2A). Pflugers Arch. 2014; Oct; 466(10):1885-97
Seebohm G, Wrobel E, Pusch M, Dicks M, Terhag J, Matschke V, Rothenberg I, Ursu N-O, Hertel F, Pott L, Lang F, Schulze-Bahr E, Hollmann M, Stoll R, Strutz-Seebohm N
