Analysis of difficult-to-treat psychosis: Clinical pharmacology and functional pharmacogenetics

• Applicant: Professor Dr. Jürgen Brockmöller
• Subject Area: Biological Psychiatry
• Term: from 2011 to 2018
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 160201488

In der Mehrzahl der Fälle sprechen Patienten mit akuten Psychosen auf eine Arzneitherapie an, aber es gibt auch eine nennenswerte Zahl von Patienten, deren Krankheit sich nicht zufriedenstellend verbessert. Über die in den kooperierenden Teilprojekten gesammelten Faktoren hinaus möchten wir speziell arzneitherapie-bezogene und pharmakogenetische Ursachen untersuchen, um in Zukunft voraussagen zu können, welche Patienten gut oder schlecht auf die Behandlung ansprechen und bei wem in besonderem Maße Nebenwirkungen zu erwarten sind. Das Projekt untergliedert sich in eine klinisch-pharmakologische bzw. klinisch-pharmakogenetische sowie eine funktionell- pharmakogenetische Herangehensweise. Die Ansätze werden parallel verfolgt. Innerhalb der ersten 3 Jahre möchten wir 400 Patienten mit schwer zu behandelnden Psychosen nach definierten Kriterien identifizieren und im Vergleich zu einer adäquaten Kontrollgruppe analysieren. Dies erfolgt im Rahmen einer detaillierten Medikationsanalyse nebst therapeutischem Drug Monitoring und pharmakogenetischen Analysen. Im Rahmen von WP1 werden wir im Rahmen der dort zu etablierenden Kohorte unsere Analysen genomweit durchführen. Der funktionell pharmakogenetische Teil konzentriert sich auf den Transport und Metabolismus der Psychopharmaka in Darmwand, Leberzellen, Blut- Hirn-Schranke und Astrozyten. Hier wird in Modellzelllinien mittels Überexpression analysiert, welche Influx- und welche Efflux-Transporter für welche der Psychopharmaka bedeutsam sind. Die in den Patientenkohorten neu identifizierten Varianten werden funktionell charakterisiert. Schließlich gilt unser Interesse auch den Interaktionen zwischen mehreren Enzymen und Transportproteinen und deren Varianten, sowohl statistisch in der klinischen Stichprobe als auch experimentell mittels kombinierter Überexpression. Darüber hinaus wird unser Teilprojekt für die medizinische Beratung in besonderen Fällen und als Grundlage für weitere Forschungsprojekte eine klinische-psychopharmakologische Expertengruppe etablieren.

• DFG Programme: Clinical Research Units
• Subproject of: KFO 241: Genotype-Phenotype Relationships and Neurobiology of the Longitudinal Course of Psychosis
• Participating Person: Professor Dr. Mladen Vassilev Tzvetkov