Gene-environment interacfions and molecular signatures in mouse models of the longitudinal course of psychosis

• Applicant: Professor Dr. Moritz Rossner
• Subject Area: Biological Psychiatry
• Term: from 2011 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 160201488

Die Schizophrenie (SZ) und die Bipolare Erkrankung (BD) sind schwerwiegende psychiatrische Störungen. Beide Krankheitsbilder sind nicht nur durch psychotische Symptome bzw. den Wechsel zwischen depressiven und manischen Phasen gekennzeichnet, sondern auch durch episodische Störungen kognitiver Funktionen sowie einen veränderten Schlaf-Wach-Rhythmus. Sowohl genetische als auch Umweltfaktoren tragen zur Entstehung von SZ und BD bei. Neuere Untersuchungen lassen vermuten, dass Änderungen der glutamatergen und GABAergen Signalübertragung wie auch Störungen glialer Funktionen zum Krankheitsbild beitragen können. Das Forschungsprojekt bezweckt, verschiedene Mausmodelle in einem longitudinalen Ansatz molekular und verhaltensbiologisch zu untersuchen, wobei Gruppen von Tieren unterschiedlichen Umwelteinflüssen ausgesetzt werden sollen. Die Analysen werden auf zwei transgene Mausmodelle für neuronale Transkriptionsfaktoren fokussiert. Für einen der Faktoren (TCF4) wurde kürzlich ein genetischer Zusammenhang zu SZ und BD aufgezeigt. Von den anderen Faktoren (SHARP/DEC1,2) ist bekannt, dass sie eine Rolle bei der Kontrolle zirkadianer Aspekte sowie des Schlaf-Wach-Rhythmus und neuronaler Plastizität spielen. Zur verhaltensbiologischen Untersuchung werden wir Tests anwenden, die die Funktion des Arbeitsgedächtnisses, von Aktivitätsprofilen und affektive sowie soziale Interaktionen messen. Mit einer kürzlich entwickelten technischen Neuerung, bei der Laser-vermittelte Mikrodissektion mit Transkriptomprofilierungsmethoden gekoppelt werden kann, werden wir Expressionsprofile von definierten präfrontalen kortikalen Regionen und Fasertrakten zu ausgewählten Zeitpunkten erstellen. Wir vermuten, dass verschiedene primäre genetische Defekte zu überlappenden und unterschiedlichen, durch die Umwelt beeinflussten molekularen Signaturen führen. Die Analyse definierter Mausmodelle unter exakt kontrollierten experimentellen Bedingungen wird die Identifizierung relevanter molekularer Signaturen in kritischen Hirnregionen ermöglichen, die von Umwelteinflüssen abhängig sind. Diese Signaturen könnten auf Schlüsselmechanismen bei der Entstehung psychiatrischer Erkrankungen hinweisen und dazu beitragen, Umwelteinflüsse besser verstehen zu können. Weiterhin werden wir multiplexe Amplifikationsstrategien anwenden um Kandidatengene für SZ und BD in großen Patientenkollektiven sequenzieren zu können.

• DFG Programme: Clinical Research Units
• Subproject of: KFO 241: Genotype-Phenotype Relationships and Neurobiology of the Longitudinal Course of Psychosis
• Participating Person: Professor Klaus-Armin Nave, Ph.D.