Rolle von Defekten im Nukleinsäure-Metabolismus bei der Pathogenese kutaner Autoimmunerkrankungen
Final Report Abstract
Eine Defizienz der intrazellulären DNase TREX1 ist beim Menschen mit der Entwicklung einer Typ I-IFN dominierten Autoimmunerkrankung assoziiert. Mutationen können Ursache des (AGS) oder des familiären Chilblain Lupus sein und stellen ein Risiko für die Entwicklung eines SLE dar. Die genetische und klinische Charakterisierung von Patienten mit familiären Chilblain Lupus zeigte bei 2 Familien eine hohe Übereinstimmung des Phänotyps. Die Mutationen aller Patienten mit diesem Phänotyp betrafen das aktive Zentrum des Proteins. Diese klinische Ausprägung muss nicht auf die Haut beschränkt bleiben, sondern kann auch Gelenke und das Immunsystem betreffen. Eine systemische Typ I-IFN-Aktivierung ist charakteristisch. Untersuchungen von Mäusen mit Keratinozyten spezifischer TREX1 Deletion zeigten, dass ein Verlust von TREX1 in Keratinozyten ausreichend ist, die basale Aufregulation von ISGs zu induzieren. Primär kutane Fibroblasten und Keratinozyten von Patienten mit TREX1-Mutation hatten einen verlangsamten Zellzyklus und zeigten eine basale Aktivierung der DNA-Schadensantwort, die vor allem auf einer Stressreaktion und Akkumulation von Einzelstrang-DNA aber nicht der Vermehrung von DNA Doppelstrangbrüchen beruht. Externe, klinisch relevante Triggerfaktoren der Erkrankung wie Kälte, UV-Strahlung, Stress und Virusinfekte führten auch in vitro zu einer zellulären Stressreaktion der Fibroblasten. Dies war verbunden mit einer verstärkten Induktion von ISG. Die latent erhöhte und durch Triggerfaktoren jeweils stimulierte ISG Expression entspricht einem immunologischen Aktivierungszustand des Immunsystems der für die Entstehung von Autoimmunität prädisponiert. Bei chronischer Immunstimulation ist so die Entstehung klinischer Autoimmunität erklärbar. Typ I-IFNe vermitteln ihre ubiquitäre Wirkung über Januskinasen. Eine Hemmung dieses Signalweges führte zur deutlichen Reduktion der Hautveränderungen bei Patienten mit familiärem Chilblain Lupus. Dieser translationale Ansatz zeigt die erfolgreiche Therapie nach genetischer und molekularpathologischer Aufklärung des Krankheitsbildes. Er kann therapeutisch richtungsweisend für andere Typ I-IFN vermittelte Lupusformen oder weitere Autoimmunerkrankungen mit ähnlicher Pathologie sein.
Publications
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