Nuclear Receptor 4a1 (Nr4a1) als negativer Rückkopplungsmechanismus bei fibrotischen Erkankungen

• Applicant: Alfiya Akhmetshina-Distler, Ph.D.
• Subject Area: Rheumatology
• Term: from 2010 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 181169040

Fibrotische Erkrankungen können an nahezu allen Organen auftreten und stellen ein großes therapeutisches Problem dar, da spezifische, anti-fibrotische Therapien nicht zur Verfügung stehen (1, 2). Eine Schlüsselrolle bei allen fibrotischen Erkrankungen spielt Transforming Growth Factor β (TGFβ) (3-5). Wir konnten in Vorversuchen zeigen, dass der nukleäre Rezeptor Nr4a1 im Zentrum eines neuen Regelkreises steht, der die pro-fibrotischen Effekte von TGFβ limitiert. Nr4a1 wird durch TGFβ induziert und ist bei fibrotischen Erkrankungen wie der systemischen Sklerose (SSc) vermehrt exprimiert. Die Überexpression von Nr4a1 hemmt die TGFβ-induzierte Myofibroblastendifferenzierung und reduziert die Kollagensynthese. Im beantragten Projekt soll Nr4a1 als neuer Regulator der pro-fibrotischen Effekte von TGFβ weiter charakterisiert werden. Hierzu sollen die Mechanismen der Induktion von Nr4a1 durch TGFβ identifiziert und die Effekte einer Hemmung der Expression von Nr4a1 evaluiert werden. Schließlich sollen die Effekte der pharmakologischen Stimulation von Nr4a1 in vitro und verschiedenen in vivo Modellen auf den therapeutischen Nutzen hin untersucht werden.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler