Regulation of PAR-4 thrombin receptors in human vascular smooth muscle cells

• Applicant: Professorin Dr. Anke Claudia Fender
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2010 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 181634662

Thrombin ist ein zentraler Mediator der Blutgerinnung und vaskulärem Remodelling. Zelluläre Thrombinwirkungen wie die Migration und Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen (SMC), werden vor allem über den prototypischen Thrombinrezeptor Protease-aktivierten Rezeptor PAR-1 vermittelt. Über die Bedeutung des PAR-4 Thrombinrezeptors, der sich in seiner Affinität und Kinetik von dem PAR-1 unterscheidet, ist in vaskulären Zellen kaum etwas bekannt. Unsere Arbeitsgruppe konnte bisher zeigen, dass PAR-4 in humanen vaskulären SMC exprimiert wird, und zum mitogenen Signaling beiträgt. Im Gegensatz zum PAR-1 unterliegt der PAR-4 einer dynamischen Regulation nach Stimulation mit Thrombin oder weiteren pathologischen Bedingungen wie erhöhte Glukosekonzentrationen oder Angiotensin II. Dies weist möglicherweise auf eine besondere Rolle des PAR-4 in der proliferativen Antwort auf Gefäßschädigung hin, der zur hohen Restenoserate in Bypass-Gefäßen vor allem bei Diabetes- Patienten beitragen könnte. Wie der PAR-4 in humanen vaskulären SMC reguliert wird, ist noch nicht bekannt. Ein Vergleich der Promoterregionen der humanen Thrombinrezeptoren zeigt dass PAR-1 und PAR-4 wahrscheinlich über unterschiedliche transkriptionelle und posttranskriptionelle Mechanismen reguliert werden. Ziel der vorliegenden Arbeiten ist die Untersuchung der PAR-4 Regulation und Funktion, vor allem unter Einfluss von proatherothrombotischen Bedingungen (exemplarisch erhöhte Glukosekonzentrationen). Möglicherweise stellt der PAR-4 Thrombinrezeptor einen neuen Ansatz da für neue antirestenotische Therapien, vor allem bei Patienten mit Diabetes.

• DFG Programme: Research Grants