Regulation of chemoattractant receptors of the formyl peptide receptor family
Final Report Abstract
Akute entzündliche Prozesse sind gekennzeichnet durch die Rekrutierung von Leukozyten zum Entzündungsort. Die Extravasation der Leukozyten unterliegt enger regulatorischer Kontrolle und erfordert ein Gleichgewicht an pro- und anti-entzündlichen Signalen, um den angemessenen Beginn und die Auflösung der Entzündungsreaktion zu garantieren. Eine Störung dieser Balance kann in der Entstehung chronischer Krankheiten resultieren. Somit sind die Identifizierung und Charakterisierung endogener Mediatoren, die das Ausmaß der Leukozytenaktivierung kontrollieren, unablässlicch für die Entwicklung neuer Strategien zur Behandliung von chronisch entzündlicher Prozesse. Zu diesen endogenen anti-entzündlichen Mediatoren gehört Annexin A1 (AnxA1), ein Protein, das in aktivierten Leukozyten glukokortikoid-abhängig exprimiert und aus diesen freigesetzt wird. Wir konnten zeigen, dass die anti-entzündliche Wirkung des AnxA1 auf der funktionellen Interaktion mit den G-Protein-gekoppelten Formylpeptid-Rezeptoren auf Leukozyten basiert. Die drei humanen Formylpeptid-Rezeptoren (FPR1, FPR2, FPR3) wurden ursprünglich als chemotaktische Rezeptoren formylierter bakterieller Peptide beschrieben, mittlerweile wurden aber eine Reihe endogener Liganden identifiziert. Dies lässt vermuten, dass diese Rezeptoren und ihre körpereigenen Agonisten wie AnxA1 wichtige Prozesse im entzündlichen Geschehen steuern. Die duale Erkennung sowohl pro- als auch anti-entzündlicher Muster durch den gleichen Rezeptor (FPR) weist auf eine zentrale Rolle im Übergang zur Auflösung der Entzündung hin, die noch unverstanden ist. Wir konnten zeigen, dass die agonistische Aktivierung der Formylpeptid-Rezeptoren durch den anti-entzündlichen körpereigenen Mediator AnxA1 kurzfristig bekannte Signaltransduktionswege auslöst, die autoinhibitorische Regelkreise kontrolieren. Die länger anhaltende anti-entzündliche Wirkung besteht nicht in der Unterdrückung der Aktivierung, sondern vielmehr in einer aktiven Umprogrammierung der Zellen hin zu einem anti-entzündlichen Phänotyp.
Publications
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