Reverse signaling von membranständigem TNF in Monozyten von gesunden Spendern und Patienten mit rheumatoider Arthritis
Final Report Abstract
Monozyten von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) exprimieren häufiger membranständiges TNF als Gesunde, und retrogrades, reverses Signaling über diese transmembranen TNF-Moleküle (tmTNF) ist ein relevantes Signal mit vom immunologischen Kontext abhängigen Effektormechanismen. Das Enzym TACE, welches tmTNF in lösliches TNF schneidet, wird von RA Monozyten im Vergleich zu gesunden Kontrollen nicht differentiell exprimiert. Das Auslösen von tmTNF Reverse Signaling durch plattengebundenen TNFR2 führte in Monozyten von RA-Patienten zur Produktion von IL-1β, TNF, IL-6 und IL-8, außerdem zum vermehrten Shedding von TNFR1 und IL-1R2. Das Auslösen von tmTNF Reverse Signaling durch löslichen TNFR2 führte in Monozyten von RA- Patienten zu keiner Zytokinproduktion, aber zur Apoptose. Zwei mögliche Signaltransduktionsmechanismen sind die Dephosphorylierung der intrazellulären Domäne von tmTNF und die intramembrane Spaltung von tmTNF durch die Enzyme SPPL2a/b. Das Auslösen von pro-inflammatorischen tmTNF Reverse Signaling durch plattengebundenen TNFR2 führte in Monozyten von gesunden Kontrollen und RA- Patienten zu keiner Dephosporylierung von tmTNF. Ebenso hatte das Auslösen von antiinflammatorischen tmTNF Reverse Signaling durch löslichen TNFR2 keinen Effekt. Die konstitutive Phosphorylierung von tmTNF unterschied sich nicht zwischen Monozyten von gesunden Kontrollen und RA-Patienten. Das Enzym SPPL2a wird gleichermaßen von Monozyten von gesunden Kontrollen und RA-Patienten exprimiert. Die vier verschiedenen Spleißvarianten von SPPL2b werden differentiell von Monozyten von gesunden Kontrollen und RA-Patienten exprimiert, weitere Untersuchungen dazu sind nötig. Eine Hemmung der intramembranen Spaltung von tmTNF durch einen spezifischen Inhibitor zeigte, dass weder die Zytokinproduktion, noch die Apoptoseinduktion nach tmTNF Reverse Signaling beeinflusst werden. Eine Studie mit 20 RA-Patienten, die auf einen Therapie mit dem löslichen TNFR2:Ig eingestellt wurden, zeigte, dass Patienten, deren Monozyten vor Therapiebeginn eine hohe in vitro Spontanapoptose aufwiesen, ein besseres Therapieansprechen zeigten. RA-Patienten mit einer starken in vitro tmTNF Reverse Signaling-induzierten Apoptose in Monozyten vor Therapiebeginn zeigten wiederum ein schlechtes Therapieansprechen. Dieses Marker könnten zur Entwicklung eines diagnostischen Test genutzt werden, um vor dem Start einer anti-TNF Therapie das Therapieansprechen abschätzen zu können.
Publications
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