Charakterisierung der Tumorsuppressorfunktion von APC/C Cdh1 durch Live-Cell-Imaging

• Applicant: Professor Dr. Ralph Wäsch
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2010 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 182723147

Der Zellteilungszyklus dient der Verdopplung des genetischen Materials und der gleichmäßigen Verteilung auf die Tochterzellen. Treten dabei Fehler auf, so können genetisch instabile Zellen entstehen. Genetische Instabilität ist ein Merkmal der meisten Krebszellen und trägt wahrscheinlich zu ihrer Entstehung bei. Ein wesentlicher Mechanismus zur Kontrolle des Zellteilungszyklus ist die Ubiquitin-abhängige Proteolyse von Cyclinen und anderen Zellzyklusregulatoren durch das Proteasom. Der gezielte und definitive Abbau von Regulatorproteinen garantiert einen unidirektionalen und geordneten Ablauf der Zellteilung. Der Anaphase-Promoting Complex/Cyclosome (APC/C) ist eine spezifische Ubiquitin-Ligase 3 zur Kontrolle von Mitose und G1-Phase des Zellzyklus. Er wird am Mitoseende und in der G1-Phase durch das regulatorische Protein Cdh1 aktiviert. Wir konnten als erste Gruppe in humanen Zellen zeigen, dass Cdh1 durch den zeitgerechten Abbau von Zellzyklusregulatoren für den Erhalt der genetischen Integrität der Zelle erforderlich ist und somit ein potenzieller Tumorsuppressor ist. Wie die genetische Instabilität nach Cdh1-Inaktivierung entsteht, ist nicht geklärt. Wir wollen durch Live-Cell-Imaging von humanen Cdh1-Knockout (Kd)-Zellen die Entstehungsmechanismen der genetischen Instabilität aufklären, die vermutlich zur Tumorentwicklung im mittlerweile generierten Knockout-Mausmodell beiträgt. Das Verständnis dieser Mechanismen der Tumorentstehung sollte sowohl zum besseren Verständnis von Krebs an sich als auch zur Entwicklung verfeinerter gezielter Therapien beitragen.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Dr. Dominik Schnerch