Enzymstruktur-basierte Entwicklung von potenten und selektiven Inhibitoren der 17ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 2 zur Behandlung der Osteoporose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zusammenfassend ist festzustellen, dass mit erheblichem synthetischen Aufwand Verbindungen entwickelt werden konnten, die hochaktiv und selektiv das Targetenzym 17β-HSD2 hemmen. Die Testung der synthetisierten Verbindungen wurde nicht weniger aufwendig durchgeführt, so dass Selektivität nicht nur bezüglich des 17ß-HSD1 Enzyms, sondern auch in Hinsicht auf andere 17β-HSDs sowie die Östrogenrezeptoren α und β ermittelt und in die Optimierung einbezogen wurde. Die besten Verbindungen zeigten auch zelluläre Aktivität in entsprechenden Modellen, erwiesen sich als metabolisch stabil (humane bzw. murine hepatische S9 Fraktion) sowie sicherheitspharmakologisch relevant wenig cytotoxisch. Mit den synthetisierten Verbindungen ist das Bild klarer geworden, das wir uns von der Substratbindungstelle des 17β-HSD2 Enzyms machen können. Umgekehrt haben die klarer gewordenen Vorstellungen des katalytischen Zentrums den Drug Discovery Prozess beschleunigt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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17β-Hydroxysteroid dehydrogenases (17β-HSDs) as therapeutic targets: Protein structures, functions, and recent progress in inhibitor development, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2011, 125, 66-82
Marchais-Oberwinkler, S., Henn, C., Möller, G., Klein, T., Negri, M., Oster, A., Spadaro, A., Werth, R., Wetzel, M., Xu, K., Frotscher, M., Hartmann, R.W., Adamski, J.
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Introduction of an electron withdrawing group on the hydroxyphenylnapththol scaffold improves the potency of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (17β-HSD2) inhibitors, J. Med. Chem 2011, 54, 7547- 7557
Wetzel, M., Marchais-Oberwinkler, S., Perspicace, E., Möller, G., Adamski, J., Hartmann, R.W.
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Synthesis and biological evaluation of spiro-δ-lactones as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (17β-HSD2), Lett. Drug Des. Discov. 2011, 8, 406-421
Xu, K., Wetzel, M., Hartmann R.W., Marchais-Oberwinkler, S.
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Triazole ring-opening leads to the discovery of potent nonsteroidal 17 β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 inhibitors, Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 5978-5990
Xu, K. Yaseen, A.S., Wetzel, M., Hartmann, R.W., Marchais-Oberwinkler, S.
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Discovery of a new class of bicyclic substituted hydroxyphenylmethanones as 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (17β-HSD2) inhibitors for the treatment of osteoporosis, Eur. J. Med. Chem., 2012, 47, 1-17
Wetzel, M., Gargano, E. M., Hinsberger, S., Marchais-Oberwinkler, S., Hartmann, R.W.
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Synthesis and biological evaluation of phenyl substituted 1H-1,2,4-triazoles as non-steroidal inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2, Archiv der Pharmazie, 2012, 345, 610-621
Al-Soud, Y. A., Marchais-Oberwinkler, S., Frotscher, M., Hartmann, R.W.
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Structural optimization of 2,5-thiophene amides as highly potent and selective 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 inhibitors for the treatment of osteoporosis, J. Med. Chem. 2013, 56, 167-81
Marchais-Oberwinkler, S., Xu, K., Wetzel, M., Perspicace, E., Negri, M., Meyer, A., Odermatt, A., Möller, G., Adamski, J., Hartmann, R. W.
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Synthesis and biological evaluation of thieno[3,2-d]pyrimidinones, thieno[3,2-d]pyrimidines and quinazolinones, conformationally restricted 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 2 (17β-HSD2), Molecules, 2013, 18, 4487-4509
Perspicace, E., Marchais-Oberwinkler, S., Hartmann, R.W.
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Metabolic stability optimization and metabolite identification of 2,5-thiophene Amide 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 inhibitors, Eur. J. Med. Chem., 2014, 87, 203-219
Gargano, E.M., Perspicace, E., Hanke, N., Carotti, A., Marchais-Oberwinkler, S., Hartmann, R.W.
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17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 Inhibition: Discovery of selective and metabolically stable compounds inhibiting both the human enzyme and its murine ortholog. PlosOne, 2015, 10(7): e0134754
Gargano, E.M., Allegretta, G., Perspicace, E., Carotti, A. van Koppen, C.J., Frotscher, M. Marchais-Oberwinkler, S., Hartmann, R.W.
