Untersuchungen zur Rolle des Interzellulären Adhäsionsmoleküls-1 bei Cannabidiol-vermittelten antitumorigenen Effekten
Final Report Abstract
Die im Rahmen des DFG-Antrages erhobenen Befunde zur Rolle des Intercellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) bei antitumorigenen Wirkmechanismen von Cannabinoiden sprechen für einen dualen Wirkmodus in humanen Lungentumorzellen: Zum einen stellt ICAM-1 ein Signalmolekül dar, über dessen Hochregulation Cannabinoide zu einer vermehrten Freisetzung des Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-1 (TIMP-1) führen. Über diese ICAM-1-abhängig erhöhte TIMP-1-Freisetzung vermitteln Cannabinoide ihre antiinvasive Wirkung in vitro und führen im Falle von Cannabidiol zu einer Hemmung der Metastasierung in vivo. Ein weiterer Effekt dieser Cannabinoidinduzierten TIMP-1-Expression ist die Veränderung der Mikroumgebung von Tumorzellen, die dazu führt, dass wesentliche funktionelle Parameter der Angiogenese humaner Endothelzellen (Migration, Bildung kapillarförmiger Strukturen), die mit dieser Tumor-Umgebung in Kontakt treten, gehemmt werden. Zum anderen vermittelt ICAM-1 nach dessen Induktion durch Cannabidiol auch als Oberflächenprotein eine vermehrte Adhäsion von Lymphokine-Activated Killer Cells (LAK-Zellen). Auf funtioneller Ebene konnte dementsprechend nachgewiesen werden, dass Cannabinoide über eine verstärkte ICAM-1-Expression die Sensitivität humaner Lungentumorzellen gegenüber der zytolytischen Wirkung von primären humanen LAK-Zellen erhöhen. Die Cannabinoid-induzierte ICAM-1-Expression stellt somit einen Checkpoint der antikanzerogenen Wirkung dieser Substanzklasse dar, über den drei Mechanismen gesteuert werden, welche sowohl die Entstehung und die Ausbreitung als auch das Wachstum von Tumoren inhibieren könnten. Die erhobenen Daten legen nahe, dass über TIMP-1-Freisetzung die Tumorzellinvasion und damit die Metastasierung sowie die Neovaskularisierung und damit das Wachstum solider Tumoren blockiert werden. Über eine verstärkte ICAM-1-Oberflächenpräsentation könnten Cannabinoide darüber hinaus die körpereigene Tumor-Immunabwehr verstärken. In Anbetracht der Erkenntnisse aus heutigen Pharmakotherapien maligner Tumoren, die vor allem in fortgeschrittenen Krankheitstadien durch Kombination verschiedener Chemotherapeutika mit beträchtlichen bis hin zu fatalen Nebenwirkungen belastet sind, stellen Cannabinoide gerade durch diese verschiedenen antikanzerogenen Wirkmechanismen bei einen relativ günstigen Nebenwirkungsprofil eine Substanzgruppe dar, die derzeit angewendete pharmakotherapeutische Konzepte bei der Krebsbehandlung sinnvoll und effektiv ergänzen könnte.
Publications
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Cannabinoids inhibit angiogenic capacities of endothelial cells via release of tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1 from lung cancer cells. Biochem Pharmacol, Volume 91, Issue 2, 15 September 2014, Pages 202-216
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