Analyse der Pathomechanismen für Titin-basierte dilatative Kardiomyopathie anhand eines transgenen Tiermodells
Final Report Abstract
Mutationen in einer Vielzahl von Genen können zur Entwicklung einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) führen, wobei deren zugrunde liegende Pathomechanismen meist ungeklärt sind. Wir konnten zeigen, dass Mutationen im Titin, einem elastischen Strukturprotein des Sarkomers mit Signal-Funktionen führen können. Mittlerweile ist bekannt, dass Mutationen im TTN die mit Abstand häufigste Ursache für vererbte Formen von kongestiver Herzinsuffizienz ist. Wir haben ein knock-in Mausmodell erstellt, welches eine von uns zuvor identifizierte humane Titin-Trunkationsmutation imitiert. Anhand dieses Mausmodells konnten wir das early response Gen Iex-1 als einen neuen Titin- Interaktionspartner identifizieren. Iex-1 ist an der Z-Scheibe des Titins kolokalisiert und transloziert auf kardialen Stress in den Zellkern, wo es an Promotoren verschiedener Apoptose Gene binden kann. Unsere Daten zeigen dass Iex-1 im Kardiomyozyten antiapoptotisch wirkt. Bei heterozygoten Ttn knock-in Tieren kommt es zu einem insuffizienten Anstieg der Iex-1 Expression auf kardialen Stress mit fehlender Translokation in den Zellkern. Das Fehlen des Apoptose-Inhibitors führt zum vermehrten kardialen Zelluntergang mit Entwicklung einer interstitiellen Fibrose. Unsere Daten legen nahe, dass ein gestörtes Iex-1 Signalling in die Pathogenese der titinbasierten dilatativen Kardiomyopathie involviert ist. Diese Erkenntnisse könnten neuen therapeutische Ansätze für die Therapie von DCM und Herzversagen liefern.
Publications
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