Signal transduction of macrophages stimulated with Rhodococcus equi or Pseudomonas aeruginosa as modified by membrane lipid composition
Final Report Abstract
Im Rahmen des Projektes wurden die Folgen einer Supplementierung von Makrophagen mit einer physiologisch relevanten Konzentration mehrfach ungesättigter Fettsäuren (PUFA) untersucht. Ziel war das Aufzeigen neuer Wege zur unterstützenden Behandlung von chronischen Infektionen, die durch persistierende Erreger, wie R. equi oder P. aeruginosa, hervorgerufen werden. Zudem wurden die den Fettsäuren‐Effekten zugrunde liegenden Mechanismen analysiert. Die Schwerpunkte der Untersuchungen umfassten die Auswirkungen einer PUFA‐Supplementierung auf den Membranaufbau, die Aktivierbarkeit und die Funktionalität von Makrophagen. Die erhobenen Daten belegen, dass supplementierte PUFA (sowie deren Elongations‐ und Desaturatierungsprodukte) in die Membran von Makrophagen eingebaut werden. Die Integration der Fettsäuren erfolgt sowohl in die Lipid rafts als auch in die Nicht‐raft‐Membrandomänen. Mit Ausnahme von Sphingomyelin sind alle in den Membrandomänen nachweisbaren Phospholipid‐Familien für eine PUFA‐Supplementierung in vergleichbarem Ausmaß empfänglich. Der PUFA‐Einbau in die Membran geht mit einer Differenzierung der Makrophagen in den anti‐inflammatorischen M2‐ Typ einher. Kennzeichnend für diese Entwicklung sind eine gesteigerte Phagozytoserate und Bakterizität, eine verminderte Synthese pro‐inflammatorischer Zytokine sowie eine Dämpfung des Stimulations‐induzierten oxidativen Burst. Die M2‐Differenzierung der Makrophagen ist u.a. auf eine PUFA‐induzierte Hemmung der TLR4‐vermittelten Makrophagen‐Aktivierung zurückzuführen. Die Anreicherung der Membran mit ungesättigten Fettsäuren unterbindet sowohl die Liganden‐induzierte Rekrutierung von TLR4 und seinem Ko‐Rezeptor CD14 in die Lipid rafts als auch die Ausbildung des TLR4‐CD14‐Rezeptorkomplexes. Weiterhin wird das miRNA‐Expressionsprofil von Makrophagen durch PUFA moduliert.
Publications
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