Die Rolle G-Protein vermittelter Signalkaskaden bei der Regulation des myogenen Tonus in vitro und in vivo
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen dieses DFG-Projektes konnten wir zeigen, dass die in Vorversuchen an isolierten Gefäßen beobachteten Defekte der myogenen Autoregulation in glattmuskelspezifischen Gα12/Gα13-Knockouts sich auch auf Organebenen bestätigen lassen. Diese Beeinträchtigung der myogenen Mechanismen führt unter chronischer, L-NAME induzierter Hypertonie zu einer starken Übersterblichkeit der Tiere. Ursachen dafür sind auf der Ebene verschiedener Organsysteme zu suchen. Sowohl periphere Organschäden an Nieren und im Intestinaltrakt, als auch cerebrale Schädigungen, die zu neuronalen Ausfällen führen, scheinen die Folge fehlender Anpassung der Organe an die Hypertonie-bedingte Hyperperfusion zu sein. Unter normotensiven Bedingungen ist durch die defekte myogene Autoregulation kein direkter Einfluss erkennbar. Allerdings konnten wir zeigen, dass wildtypische Mäuse eine altersabhängige Hypertonie entwickeln, die im Alter von 1 Jahr ca. 15-20 % über den Blutdruckwerten junger Tiere liegt. Wir konnten alterungsbedingte Veränderungen in verschiedenen Blutdruck-relevanten Organsystemen (z.B. Niere, Herz) als Ursache für diese Hypertonie-Entwicklung ausschließen. Interessanterweise konnten wir eine essentielle Beteiligung vaskulärer Signalkaskaden, die über die G-Proteinfamilie G12/G13 vermittelt werden, nachweisen. Vor allem Endothelin 1-vermittelte Signale sind in gealterten Tieren signifikant verstärkt, was sich z.B. durch eine vermehrte Expression von ET-1 und im ET-1 Stoffwechsel beteiligten Enzymen zeigt. Des Weiteren konnten wir beobachten, dass gealterte Tiere eine deutliche endotheliale Dysfunktion aufweisen, die sich u.a. in erhöhten Werten von reaktiven Sauerstoffspezies und verminderter endothelialer Nitrat- Bioverfügbarkeit manifestiert. Die starke Relevanz der über die Kaskade ET1- ETA-Rezeptor- G12/G13-LARG vermittelten vaskulären Signale konnten wir in zwei weiteren genetischen Mausmodellen unterstreichen. Ebenso wie in glattmuskel-spezifischen Gα12/Gα13-Knockouts, wird auch in glattmuskel-spezifischen LARG- und ETA-Rezeptor-Knockouts die altersabhängige Hypertonie nach Induktion der entsprechenden Gendeletionen nicht aufrecht erhalten. Trotz der Normalisierung der Blutdruckwerte konnten wir die Zeichen einer endothelialen Dysfunktion nach wie vor nachweisen und somit die Bedeutung der über G- Proteine vermittelten pro-kontraktilen Effekte für die Entstehung einer altersabhängigen Hypertonie nachdrücklich belegen. Die Anwendung von ETA-Rezeptorblockern oder von Inhibitoren weiterer Komponenten des ETA-Rezeptor-G12/G13-LARG Signalweges könnte therapeutisches Potential zur Prophylaxe und Behandlung der Altershypertonie beim Menschen besitzen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Age-dependent blood pressure elevation is due to increased vascular smooth muscle tone mediated by G-protein signaling. Cardiovascular Research, Volume 109, Issue 1, 1 January 2016, Pages 131–140
Wirth, Angela; Wang, Shengpeng; Takefuji, Mikito; Tang, Cong; Althoff, Till F.; Schweda, Frank; Wettschureck, Nina & Offermanns, Stefan
