Der Einfluß von CKAMP44 auf synaptische Physiologie

• Antragsteller: Professor Dr. Jakob von Engelhardt
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 184689330

Schnelle exzitatorische Reizleitung wird im zentralen Nervensystem hauptsächlich über AMPA Rezeptoren vermittelt. Deren Funktion wird über Interaktion mit diversen Proteinen (z.B. TARPs) beeinflusst. Kürzlich haben wir ein neues mit AMPA Rezeptoren interagierendes Protein identifiziert (CKAMP44). Dieses gehirnspezifische Transmembran-Protein moduliert AMPA Rezeptor Funktionen (langsamere Deaktivierung, schnellere Desensitisierung, langsamere Erholung von der Desensitisierung und Erhöhung der Glutamataffinität). Über die Veränderung der Desensitisierung moduliert CKAMP44 synaptische Kurzzeitplastizität. Mit Experimenten, die im Rahmen des laufenden DFG Antrages durchgeführt wurden, konnten wir jetzt zeigen, daß CKAMP44 eine wichtige Rolle für die synaptische Physiologie von Körnerzellen des Gyrus Dentatus sowie von Relay-Neuronen des Corpus geniculatum laterale spielt. CKAMP44 verstärkt den Transport von AMPA Rezeptoren zur Zellmembran und erhöht die Anzahl an synaptischen AMPA Rezeptoren in Körnerzellen. Es übt außerdem einen Einfluß auf die Morphologie von Körnerzellen aus indem es die Komplexität und Länge von Dendriten sowie die Anzahl an Dornfortsätzen erhöht. In Rahmen des Fortsetzungsantrages wollen wir untersuchen, wie CKAMP44 die Morphologie von Körnerzellen beeinflußt und welche Proteindomänen für die Funktion von CKAMP44 von Bedeutung sind. Wir konnten außerdem zeigen, daß CKAMP44 in Relay-Neuronen des Corpus geniculatum laterale exprimiert wird. Relay Neurone werden von Ganglion-Zellen der Retina und von kortikalen Zellen über glutamaterge Synapsen angeregt. Elektrophysiologische Experimente mit Messungen von exzitatorischen postsynaptischen Strömen deuten darauf hin, daß CKAMP44 mit AMPA Rezeptoren in beiden Synapsen-Typen interagieren. CKAMP44 beeinflußt allerdings die Kurzzeitplastizität nur in retinogeniculatum Synapsen. Dies kann durch die hohe Vesikel-Freisetzungswahrscheinlichkeit in diesen Synapsen erklärt werden (im Gegensatz zu einer niedrigen Freisetzungswahrscheinlichkeit in korticogeniculatum Synapsen). Interessanterweise führt der knockout von CKAMP44 zu einer Verringerung der Frequenz von mEPSCs ohne Änderung derer Amplitude. Dies deutet darauf hin, daß Relay-Neuronen in CKAMP44-/- Mäusen entweder weniger Synapsen oder einen höheren Anteil an Synapsen haben, in denen sich keine AMPA Rezeptoren befinden (silent synapses). In situ Hybridisierungs-Experimente zeigten, dass sich die Expression von CKAMP44 im Thalamus mit der Gehirnentwicklung verringert. Es ist bekannt, dass sich die Morphologie von Relay-Neuronen während des ersten postnatalen Monats dramatisch ändert. Die meisten retinogeniculatum Synapsen werden eliminiert und verbleibenden Synapsen werden gestärkt. Dies geschieht während des gleichen Zeitraumes, in dem sich die Expression von CKAMP44 im Thalamus verringert. Wir werden untersuchen, ob CKAMP44 einen Einfluss auf die entwicklungsabhängige Maturierung der Morphologie von Relay-Neuronen ausübt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen