Mechanismen der Gq/11- und G12/13- abhängigen Wachstumsregulation im kleinzelligen Bronchialkarzinom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Neuropeptid-abhängige Proliferation von SCLC-Zellen setzt die parallele Aktivierung Gq/11- und G12/13-abhängiger Signalwege voraus. Gq/11-abhängige mitogene Signale werden durch eine Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration und die nachfolgende Ras- Aktivierung durch die Tyrosinkinase Pyk2 vermittelt. Über einen unbekannten Mechanismus kann Pyk2 jedoch auch Apoptose in SCLC-Zellen induzieren. Die Identität G12/13- beeinflusster zellulärer Effektoren sowie das funktionelle Zusammenspiel zwischen Gq/11- und G12/13-initiierten Signalwegen sind nur ansatzweise bekannt und sollten im vorliegenden Projekt untersucht werden. Hierbei wurde gezeigt, dass die einseitige Inhibition von G12/13 in SCLC-Zellen zu einer Aktivierung der ERK1/2-Kaskade führte, während die Inhibition von Gq/11 bzw. Pyk2 eine Hemmung von ERK1/2 und eine Aktivierung von JNK bewirkte. Sowohl die einseitige Hemmung von G12/13 als auch die Inhibition von Pyk2 bewirkte eine effektive Wachstumshemmung in SCLC-Zellen. Die kombinierte Hemmung von G12/13 und Pyk2 oder Gq/11 führte jedoch zu einer Wiederherstellung der proliferativen Kapazität in SCLC-Zellen. Bei weiteren mechanistischen Untersuchungen im Hinblick auf distale Effektoren zeigte sich, daß die Steuerung der JNK-Aktivität offenbar kritisch für die Regulation des Wachstums in SCLC-Zellen ist, da eine JNK-Inhibition den wachstumshemmenden Effekt des Pyk2-Inhibitors aufhob. Bei der Suche nach weiteren Regulatoren Gq/11-Calcium-abhänger Signalwege in SCLC- Zellen wurde außerdem gefunden, dass in diesen Tumoren der chemosensorische, Calciumpermeable Kationenkanal TRPA1 funktionell exprimiert wird und eine wichtige Rolle beim Zellüberleben spielt. Die beschriebenen Ergebnisse zu den Gq/11- / G12/13-abhängigen Signalwegen, zum pyk und nunmehr auch zum TRPA1 sollen in zukünftigen Projekten weiter untersucht werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Critical role of G(alpha)12 and G(alpha)13 for human small cell lung cancer cell proliferation in vitro and tumor growth in vivo. Clin Cancer Res. 2010; 16: 1402-1415
Grzelinski, Marius; Pinkenburg, Olaf; Büch, Thomas; Gold, Maike; Stohr, Stefanie; Kalwa, Hermann; Gudermann, Thomas & Aigner, Achim
-
j G(q/11)- and G(12/13)-dependentsignaling. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2012; 385 Suppl 1: 79
Schaefer EAM, Buech TRH, Hauswald M, Stohr S, Gudermann T, Aigner A
-
Chemosensory TRP channels in the respiratory tract: role in toxic lung injury and potential as "sweet spots" for targeted therapies. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 2013;165:31-65
Büch, Thomas; Schäfer, Eva; Steinritz, Dirk; Dietrich, Alexander & Gudermann, Thomas
-
Depletion of the transcriptional coactivators megakaryoblastic leukaemia 1 and 2 abolishes hepatocellular carcinoma xenograft growth by inducing oncogene-induced senescence. EMBO Mol Med. 2013 Sep;5(9):1367-82
Hampl, Veronika; Martin, Claudia; Aigner, Achim; Hoebel, Sabrina; Singer, Stephan; Frank, Natalie; Sarikas, Antonio; Ebert, Oliver; Prywes, Ron; Gudermann, Thomas & Muehlich, Susanne
-
Functional expression of the chemosensory cation channel TRPA1 in small cell lung cancer cells and possible implications for tumor-promoting effects of tobacco smoke. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2013; 386 Suppl 1: 70
Schaefer EAM, Meister M, Aigner A, Gudermann T, Buech TRH
-
Functional expression of the transient receptor potential channel TRPA1, a sensor for toxic lung inhalants, in pulmonary epithelial cells. Chem Biol Interact. 2013 Dec 5;206(3):462-71
Büch, Thomas Robert Heinrich; Schäfer, Eva Anna Maria; Demmel, Maria-Theresia; Boekhoff, Ingrid; Thiermann, Horst; Gudermann, Thomas; Steinritz, Dirk & Schmidt, Annette
-
Guanylyl cyclase independent signaling of nitric oxide via TRPA1. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2013; 386 Suppl 1: 9
Berr C, Schaefer EAM, Gudermann T, Buech TRH
-
Stimulation of the chemosensory TRPA1 cation channel by volatile toxic substances promotes cell survival of small cell lung cancer cells. Biochem Pharmacol. 2013 Feb 1;85(3):426-38
Schaefer, Eva A.M.; Stohr, Stefanie; Meister, Michael; Aigner, Achim; Gudermann, Thomas & Buech, Thomas R.H.
-
Activation of the chemosensing transient receptor potential channel A1 (TRPA1) by alkylating agents. Arch Toxicol. 2015 Sep;89(9):1631-43
Stenger, Bernhard; Zehfuß, Franziska; Mückter, Harald; Schmidt, Annette; Balszuweit, Frank; Schäfer, Eva; Büch, Thomas; Gudermann, Thomas; Thiermann, Horst & Steinritz, Dirk
-
Cell-type specific and nonredundant anti-proliferative effects of shRNA-mediated Galpha12- and Galpha13 knockdown in lung cancer cell lines. Advances in Bioscience and Biotechnology 2014;5:73-80
Büch, Thomas R. H.; Grzelinski, Marius; Pinkenburg, Olaf; Gudermann, Thomas & Aigner, Achim
-
Alkylating agent (Sulfur Mustard) induced calcium influx is TRPA1 dependent. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2015; 388 Suppl 1: 8-9
Steinritz D, Stenger B, Zehfuss F, Mückter H, Schmidt A, Balszuweit F, Büch T, Breit A, Thiermann H, Gudermann T
