Bedeutung Osteopontin-induzierter micro-RNAs auf die Progression der kardialen Fibrose

• Applicant: Privatdozent Dr. Johan Matthes Lorenzen
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2010 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 187189407

• Final Report Year: 2016

Final Report Abstract

Zusammenfassend konnten wir die Rolle von OPN in Bezug auf die Regulation von miRNAs im Rahmen der durch Ang II induzierten kardialen Fibrose näher beleuchten. Ang II induziert die Expression von OPN in kardialen WT Fibroblasten und Kardiomyozyten und führt zu einer verstärkten Sekretion von OPN in den Zellkulturüberstand. OPN ist essentiell in der Aktivierung von AP-1 und der darauf folgenden Transkription von miR-21 im Rahmen der durch Ang II-induzierten kardialen Fibrose. Heraufreguliertes miR-21 in WT Fibroblasten und WT Tieren reguliert die Targets PTEN und SMAD7, welche über eine Beeinflussung des PI3-Kinase und TGF-β – Signalweges sowie nukleärer Exklusion von Foxo3a zu einem verbesserten Fibroblasten-Überleben sowie Proliferation führen. OPN KO Fibroblasten sind charakterisiert durch eine fehlende Aktivierung und Expression von miR-21 und pro-fibrotischem Genmuster in Gegenwart von Ang II. In WT Mäusen konnten wir in Arealen mit hoher Fibrose-Entwicklung eine spezifische OPN Heraufregulation detektieren, was die pro-fibrotische Rolle von OPN unterstreicht. OPN KO Mäuse sind geschützt vor einer durch Ang II induzierten kardialen Fibrose durch eine eingeschränkte Aktivierung von AP-1 und miR-21. OPN Defizienz scheint spezifisch den Phänotyp der kardialen Fibroblasten zu beeinflussen. Die virale Überexpression von OPN in vivo in WT Mäusen resultierte in einer Exazerbation der Fibrose-Entwicklung. Die kardiale Fibrose konnte effektiv durch Nutzung eines miR-21 Antagonisten blockiert werden. In Zukunft könnte eine pharmakologische miR-21 Blockade bei Patienten mit fibrotischen Erkrankungen eine interessante therapeutische Option sein. Interessanterweise war auch bei Patienten mit kardialer Fibrose im Rahmen einer Aortenstenose sowohl die OPN mRNA als auch die miR-21 Expression verstärkt. Außerdem zeigten beide Parameter eine hohe Korrelation, welches den translationalen Charakter der Resultate unterstreicht. Die erhöhte OPN Expression ließ sich durch eine Therapie mit Angiotensin-Rezeptorblockern senken, so dass hier eine bereits etablierte pharmakologische Therapie zur Reduktion des durch OPN hervorgerufenen kardialen Remodellings zur Verfügung steht.

Publications

• Circulating miR-210 Predicts Survival in Critically Ill Patients with Acute Kidney Injury. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(7):1540-6
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  Lorenzen JM, Menne J, Schmidt BMW, Schmidt M, Martino F, Dietrich R, Samiri S, Worthmann H, Heeren M, Weissenborn K, Haller H, Schiffer M, Kielstein JT, Thum T
  
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  Lorenzen JM, Schauerte C, Kölling M, Hübner A, Knapp M, Haller H, Thum T
  
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  Lorenzen JM, Schauerte C, Hübner A, Kölling M, Martino F, Scherf K, Batkai S, Zimmer K, Foiquinos A, Kaucsar T, Fiedler J, Regalla K, Bang C, Hartmann D, Gupta SK, Kielstein J, Müller O, Jungmann A, Weidemann F, Katus HA, Haller H, Thum T
  
• Use of circulating miRNAs as biomarkers for acute kidney injury (EP12152245.2)
  Lorenzen, Thum
  
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  Lorenzen JM