Bedeutung des periadventitiellen Fettgewebes für vaskuläre Wundheilungsprozesse
Final Report Abstract
Übergewicht ist ein etablierter und häufiger kardiovaskulärer Risikofaktor. Klinische und experimentelle Studien deuten darauf hin, dass im perivaskulären Fettgewebe produzierte Adipokine eine wichtige Rolle für die Entstehung und Progression vaskulärer Läsionen in der benachbarten Gefäßwand spielen, eine kausale Rolle konnte allerdings erst in einigen wenigen experimentellen Arbeiten direkt demonstriert werden. Im Rahmen des vorliegenden Forschungsprojektes untersuchten wir im Mausmodell, an kultivierten Zellen und an humanem Patientenmaterial die lokalen und Zelltyp-vermittelten Wirkungen des Adipokins Leptin auf die Neointimabildung und Atherosklerose. Wir konnten zeigen, dass Übergewicht mit einer vermehrten perivaskulären Leptinexpression einhergeht, Atherosklerose-gefährdete Blutgefäße (z.B. Koronararterien) eine höhere perivaskuläre Leptinexpression aufweisen als vor Atherosklerose geschützte Gefäße (z.B. A. mammaria interna), die perivaskuläre Hypoxie und der Hypoxie-induzierbare Transkriptionsfaktor FOSL2 eine wichtige Rolle für die Überexpression von Leptin im perivaskulären Fettgewebe spielen, Leptin lokal und unabhängig von systemischen Leptinspiegeln und vom Körpergewicht die Neointimabildung fördert und dass diese Effekte über den Leptinrezeptor und über eine parakrine Stimulation der Glattmuskelzellproliferation vermittelt werden. Darüber hinaus fanden wir, dass für die Wirkung von Leptin auf die Glattmuskelzellproliferation die Expression von Apolipoprotein E und die Intaktheit Caveolin-1-haltiger Membranmikrodomänen von entscheidener Bedeutung ist, über die Leptin zur Aktivierung von NADPH-Oxidasen und nachfolgenden Bildung reaktiver Sauerstoffspezies führt. Dagegen scheint die perivaskuläre Inflammation vor allem über Leptin-unabhängige Wege reguliert zu werden und nicht auf der zuvor in Endothelvorläuferzellen beschriebenen Wirkung von Leptin auf die Integrin α4β1 (VLA4)- Aktivität zu beruhen. Die Untersuchung Endothel- bzw. Glattmuskelzell-spezifischer Leptinrezeptor-Knockoutmäuse lassen den Schluss zu, dass Übergewicht eine funktionelle Leptinrezeptorresistenz auf peripheren vaskulären Zellen darstellt und dass diese auf einer Überexpression von Negativregulatoren der Leptinsignaltransduktion (z.B. PTP1B, SOCS3, PTEN) beruhen könnte. Bisher ging man davon aus, dass die Leptinresistenz nur im Zentralnervensystem besteht, während periphere Zellen auf die damit assoziierte Hyperleptinämie reagieren. Die kausale Bedeutung der Negativregulatoren in vaskulären Zellen für die negativen Folgen von Übergewicht im kardiovaskulären System könnte in Zukunft in Mäusen mit Zell-spezifischer Deletion der jeweiligen Negativregulatoren vertiefend untersucht werden, wobei hier insbesondere die Phosphatase PTP1B einen interessanten Kandidaten darstellt, da wir für diese bereits im perikardialen Fettgewebe von Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine vermehrte Expression nachweisen konnten.
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