Funktioneller Screen von Genen auf dem langen Arm von Chromosom 7 (7q), die zur Pathogenese des myelodysplastischen Syndroms (MDS)/ der akuten myeloischen Leukämie (AML) und das Ansprechen auf hypomethylierende Substanzen beitragen

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Krönke
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 188485988

Das myelodysplastische Syndrom (MDS) ist eine heterogene Gruppe klonaler Erkrankungen des Knochenmarks, die durch eine ineffektive Hämatopoese gekennzeichnet sind. Häufig entwickelt sich aus einem MDS eine akute myeloische Leukämie (AML). Diese sogenannte sekundäre AML (sAML) zeichnet sich durch ein schlechtes Ansprechen auf konventionelle Chemotherapie und eine ungünstige Prognose aus. Neuere Studien haben gezeigt, dass demethylierende Substanzen eine hohe Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit bei Patienten mit MDS haben. Besonders scheinen Patienten mit Deletionen im langen Arm von Chromosom 7 (7q-) von einer solchen Therapie zu profitieren. 7q- Aberrationen sind rekurrente Veränderungen bei MDS und AML, wobei das Gen/die Gene, deren Verlust zu einem klonalen Vorteil der Zelle führt, bis heute nicht identifiziert wurden. In dem beantragten Projekt sollen mit Hilfe eines RNA-Interferenz-Screen das oder die verantwortlichen Gene identifiziert und funktionell charakterisiert werden. Im zweiten Teil ist geplant, die in der deletierten 7q-Region lokalisierten Gene hinsichtlich ihrer Sensibilität auf demethylierende Substanzen zu untersuchen. In einem dritten Ansatz sollen die bei MDS/ sAML häufig gefundenen Mutationen durch lentivirale Transduktion von mutierten cDNAs funktionell analysiert werden. Schließlich soll durch Transduktion lentiviraler shRNAs der Einfluss dieser Gene auf Proliferation und Differenzierung von hämatopoetischen Zellen definiert werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Benjamin L. Ebert