Charakterisierung und Modulation der Wundheilung durch Epoxyeicosatriensäuren an der Defektwunde am Ohr der Maus: normale Wunde vs. Ischämie/Diabetes mellitus

• Antragstellerin: Dr. Anna Lena Sander
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 188702338

Das Immunsystem stellt eine vulnerable Schnittstelle dar, durch welche sowohl Sepsis als auch Traumata ihre deleteriösen Effekte auf die Wundheilung ausüben und damit zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität von chirurgischen Patienten beitragen. Obgleich grundsätzlich in diesem Zusammenhang nachgewiesen werden konnte, dass eine vorliegende Sepsis zu einer negativen Beeinflussung der Wundheilung führt, sind die zugrundeliegenden zellulären und molekularen Mechanismen bisher unzureichend erforscht. Letztendlich sind jedoch vor allem mechanistische Grundlagen substantiell für die Entwicklung von fundierten therapeutischen Ansätzen, um der gestörten inflammatorischen Antwort entgegenzuwirken. Die reduzierte Chemotaxis in das Wundgebiet ist a. e. multifaktoriell bedingt und könnte durch Alterationen sowohl in der Rezeptorexpression und Ligandenbindung als auch in der intrazellulären Signaltransduktion verursacht werden. Wir postulieren, dass eine definierte Anzahl an "polymorphonuclear neutrophils" (PMN), Makrophagen und "hematopoietic stem cells" (HSC) zur Freisetzung für einen oder mehrere Verletzungs-/Inflammationsherde verfügbar ist und die Zellen aufgrund eines steileren chemotaktischen Gradienten im Bereich der prädominaten Verletzung/Inflammation (z. B. Peritoneum) kumulieren, wodurch die Migration in den sekundären Verletzungs-/Inflammationsherd (Wunde) vermindert ist. Vor diesem Hintergrund ist das Ziel des Projekts, die Zellverteilung zwischen primären (Peritoneum) und sekundären (Wunde) Inflammationsgeschehen zu charakterisieren anhand der polymikrobiellen "cecal ligation and puncture" (CLP)-induzierten Sepsis kombiniert mit Vollhautexzisionswunden am Rücken der Maus. Vor dem Kontext, dass "stromal cell-derived factor 1-alpha" (SDF1-alpha) sowohl an dem Homing von PMNs und der Überlebensrate in der Sepsis als auch dem Recruitment von HSCs und der Neovaskularisation in der Wundheilung beteiligt ist, könnte die Aktivierung von SDF1-alpha durch autokrine oder parakrine Mechanismen dazu beitragen, die Dysregulation der Wundheilung in septischen Bedingungen zu kompensieren. In einem zweiten Teilprojekt dieses Antrags soll diese Hypothese überprüft werden. Hierbei soll untersucht werden, ob die lokale Applikation von SDF1-alpha die Sepsis-induzierte Verzögerung der Wundheilung aufheben kann, um einen prospektiven Ansatz für ein vielversprechendes neues Wundmanagement der septischen Wunde zu generieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen