p63 and basal epithelial signalling is essential in pregnancy-induced mammary gland development and differentiation in vivo

• Applicant: Dr. Nicole Forster
• Subject Area: Cell Biology
• Term: from 2010 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 188954382

In der Schwangerschaft ist eine rasche zelluläre Proliferation und Differenzierung des Epithels der Brustdrüsen, welches aus den basalen und luminalen Zellen aufgebaut ist, von großer Bedeutung. Obgleich die Signalwege der basalen Epithelzellen essentiell für diesen Prozess sind, ist der Mechanismus dieser Signale wenig verstanden. Der Transkriptionsfaktor p63 ist ausschließlich in dem basalen Epithel der reifen Brustdrüsen exprimiert. Obwohl bekannt ist, dass p63 zahlreiche Signalwege kontrolliert und für die embryonale Brustentwicklung von großer Bedeutung ist, sind die durch p63 regulierten Signalwege in den reifen Brustdrüsen bisher kaum verstanden. Zur Aufklärung dieser Fragestellung deletierte ich p63 in Epithelzellen in vivo unter Verwendung einer induzierbaren, konditionellen p63-Null Maus. Ein Verlust von p63 im adulten Epithel führt zu einer dramatischen Fehlentwicklung der Brustdrüsen während der Schwangerschaft und zu einer fehlenden Muttermilchproduktion. Dies impliziert, dass p63 für die Regulation dieser Prozesse und deren essentiellen Signalwege benötigt wird. Dieser Hypothese werde ich zunächst mit einer zellulären Analyse der p63-deletierten Brustdrüsen nachgehen. Dabei werde ich besonders Defekte in der zellulären Proliferation und Differenzierung sowie im Zellüberleben untersuchen. Des Weiteren detektierte ich bereits eine Deregulation in einem essentiellen Signalweg, dem Notch-Signalweg, in p63-deletierten Brustdrüsen. Deshalb werde ich funktionelle in vivo und in vitro Studien durchführen, um die Beteiligung des p63-regulierten Notch-Signalweges an diesem Phänotyp zu bestimmen. Darüber hinaus werde ich zusätzliche p63-abhängige Signalwege, die mit diesem Phänotyp assoziiert sind, und deren Regulation durch p63 identifizieren. Meine Studien werden neue Einblicke in die Funktion von Zell-Zell-Signalwegen der basalen Epithelzellen während der Brustentwicklung und Muttermilchbildung ermöglichen.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA
• Host: Professor Dr. Leif W. Ellisen