Varianzunterschiede zwischen Rekrutierungswellen klinischer Studien, Auswirkungen auf Fallzahladjustierungen und verblindetes Varian-Monitoring
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wenn sich die Varianzen in verschiedenen Phasen einer klinischen Studie unterscheiden, ist ein Kombinationstest trennschärfer als ein Test mit den gepoolten Einzelwerten. Daher wurde ein neuer Kombinationstest vorgeschlagen, der im Gegensatz zum Bauer/Köhne-Verfahren symmetrisch ist, d.h. bezüglich der Testentscheidung die verschiedenen p-Werte der einzelnen Phasen gleichwertig berücksichtigt. In den meisten in einer Simulationsstudie untersuchten Situationen erwies sich dieser hier vorgeschlagene modifizierte Kombinationstest als gut. Häufig war die Power etwas höher als die der anderen untersuchten Tests nach Fisher, Bauer/Köhne und Edgington, und zwar insbesondere bei geringen Unterschieden zwischen den Phasen, was bei einem die Einschlusskriterien verändernden Amendment eine durchaus realistische Annahme ist. Wenn die Unterschiede zwischen den Phasen groß sind, kann der neue Test nicht empfohlen werden. Der neue Test ist daher für die von Lösch & Neuhäuser (2008) beschriebene Situation empfehlenswert, wenn die Studie unterteilt wird, da ein Amendment die Einschlusskriterien und daher die Population verändert. Zudem kann der neue Kombinationstest auch bei adaptiven Designs verwendet werden, sofern ein Stopp nach Phase 1 mit Ablehnung der Nullhypothese nicht erwünscht ist. Ein Stopp wegen Futility dennoch möglich. Eine weitere Anwendung stellt die Auswertung multizentrischer klinischer Studien dar, da auch dort Kombinationstest sinnvoll sein können. Die Frage, inwiefern eine Interimanalyse die Varianz von Endpunkten beeinflusst, konnte mit einer Meta-Analyse nicht beantwortet werden. In klinischen Studien kann die Varianz zu mehreren Zeitpunkten verblindet geschätzt werden, ohne das Signifikanzniveau zu verletzen. In einer derartigen wiederholten verblindeten Fallzahladaption wird die gewünschte Trennschärfe in der Regel sehr gut eingehalten, auch dann, wenn die tatsächliche Varianz deutlich größer ist als die für die initiale Fallzahlplanung angenommene Varianz. Besonders genau wurde die vorgegebene Güte eingehalten, wenn (1) die Fallzahladaption unrestringiert ist, d.h. immer die Fallzahl verwendet wird, die das letzte Monitoring ergeben hat, (2) der gepoolte „one-sample“ Varianzschätzer verwendet wird und (3) auf das Verfahren eines Control Charts verzichtet wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2008): The statistical analysis of a clinical trial when a protocol amendment changed the inclusion criteria. BMC Medical Research Methodology 8, 16
Lösch, C. & Neuhäuser, M.
- (2009): The analysis of multicenter clinical trials when there is heterogeneity between centers. Journal of Statistical Computation and Simulation 79, 1381-1387
Neuhäuser, M. & Senske, R.
