Kontrolle der Guanylatcyclase-Signaleinheit in der Phototransduktion durch das RD3-Protein

• Antragsteller: Professor Dr. Karl-Wilhelm Koch
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 190739534

Photorezeptorzellen (Stäbchen und Zapfen) antworten auf Licht mit der fein ausbalancierten Homöostase zweier sekundärer Botenstoffe, Guanosin-3´,5´-cyclisches Monophosphat (cGMP) und Calcium. Eine membrangebundene Guanylatcyclase katalysiert die Synthese von cGMP und die Fehlregulation dieses cGMP-Signalweges kann die Degeneration von Photorezeptoren verursachen. So korrelieren verschiedene Formen erblicher Netzhautdegenerationen wie Lebersche kongenitale Amaurose, Zapfen-Stäbchen-Dystrophien und Retinitis Pigmentosa mit Mutationen in Genen der Guanylatcyclase und ihrer regulatorischen Proteine (GCAPs). Jüngere Befunde deuten zudem an, dass das Protein RD3 eine kritische Rolle beim Aufrechterhalten der Photorezeptorfunktion spielt, insbesondere bei der Kontrolle des Guanylatcyclase/GCAP-Komplexes. Ziel des Projektes ist, die Interaktionen von RD3 mit Dystrophie verursachenden Mutanten der Guanylatcyclase zu untersuchen, ob RD3 einen stabilisierenden Einfluss auf strukturlabile Formen einiger Mutanten hat und ob es den intrazellulären Transport der Mutanten aus dem Endoplasmatischem Reticulum kontrolliert. Weiterhin soll untersucht werden, wie konstitutiv aktive Mutanten von GCAP1, die Zapfen-Dystrophien verursachen, in ihrer Funktion von RD3 beeinflusst werden. Hierzu sollen Koexpressions- oder Assoziations-Studien dienen. Bisher sind die molekularen und proteinchemischen Eigenschaften des RD3-Protein nur unzureichend verstanden; das Projekt wird sich daher auch auf Struktur-Funktionsbeziehungen von RD3 und Mutanten von RD3 fokussieren, sowie die Hypothese testen, ob posttranslationale Modifikationen wie Phosphorylierungen die direkten Wechselwirkungen mit der cGMP-Signaleinheit kontrollieren können. Unsere Forschungen sollen zu einem vertieften Verständnis der fundamentalen molekularen Vorgänge führen, bei denen Störungen der Wechselbeziehungen zwischen dem RD3-Protein und dem Guanylatcyclase-Komplex zu Netzhautdegenerationen führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Italien
• Beteiligte Person: Dr. Daniele Dell´Orco